LEVITRA®
cloridrato de vardenafila
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES
Levitra® é apresentado na forma de comprimidos revestidos, nas dosagens de 5 mg em
embalagens com 1, 2 ou 4 comprimidos, 10 mg e 20 mg, em embalagens com 4, 8 ou 12
comprimidos. As dosagens de 10 mg e 20 mg são apresentadas também em embalagens com 1 e
2 comprimidos.
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Levitra® 5 mg: cada comprimido revestido contém 5 mg de vardenafila (5,926 mg de cloridrato de
vardenafila triidratado).
Levitra® 10 mg: cada comprimido revestido contém 10 mg de vardenafila (11,852 mg de cloridrato
de vardenafila triidratado).
Levitra® 20 mg: cada comprimido revestido contém 20 mg de vardenafila (23,705 mg de cloridrato
de vardenafila triidratado).
Componentes inertes: crospovidona, estearato de magnésio, celulose microcristalina, dióxido de
silício coloidal, macrogol 400, hipromelose, dióxido de titânio, óxido férrico e óxido de ferro
amarelo.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Levitra® é indicado para pacientes com disfunção erétil, isto é, incapacidade de alcançar ou
manter suficiente ereção do pênis para obter uma relação sexual satisfatória. Levitra® deve ser
ingerido no máximo uma vez por dia, cerca de 25 a 60 minutos antes da atividade sexual. O tempo
para início do efeito varia ligeiramente de pessoa para pessoa, mas normalmente ocorre entre 10
e 60 minutos após sua administração. Nos estudos clínicos realizados, a vardenafila mostrou-se
eficaz quando administrada até 4 a 5 horas antes da relação sexual. Todavia, para que a resposta
ao tratamento seja obtida, é necessário que exista estímulo sexual.
Manter o medicamento em temperatura ambiente, na sua embalagem original. O prazo de
validade está indicado na embalagem do produto. Não utilize o medicamento se ele estiver com o
prazo de validade vencido, pois isto pode ser prejudicial para a sua saúde.
Levitra® não é indicado para uso em mulheres e crianças (abaixo de 16 anos).
Não existem cuidados especiais de administração se o medicamento for utilizado conforme a
prescrição médica.
Siga a orientação médica, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
As reações adversas mais comuns são: dor de cabeça, vermelhidão da face, má digestão,
náuseas, tontura e rinite. Informe ao seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Levitra® pode ser tomado junto com a refeição ou fora dela.
O medicamento é contra-indicado a pessoas com hipersensibilidade conhecida a qualquer
componente de Levitra®, a pacientes que estejam recebendo tratamento concomitante com
medicamentos para angina do peito contendo nitratos ou substâncias doadoras de óxido nítrico,
como propatilnitrato, nitroglicerina, isossorbida e a pacientes em tratamento para a AIDS com
indinavir ou ritonavir e outros. Também não é recomendado a pacientes com doenças graves do
fígado, dos rins, do coração e da circulação, pacientes com doença hereditária nos olhos
denominada retinite pigmentosa, assim como a pacientes com pressão baixa (pressão arterial
máxima abaixo de 90 mmHg), com problemas de coagulação do sangue ou que tiveram infarto ou
derrame cerebral nos últimos 6 meses. Pacientes que também estejam sendo tratados com
cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina e alfa-bloqueadores não devem ultrapassar a
dose máxima de 5 mg. Levitra® não deve ser administrado a pacientes tomando doses maiores
que 200 mg de cetoconazol ou de itraconazol. Pacientes com alterações do funcionamento do
coração (prolongamento congênito do intervalo QT) e pacientes que estejam tomando
medicamentos antiarrítmicos como quinidina, procainamida, amiodarona ou sotalol devem evitar
tomar vardenafila. Levitra® não deve ser administrado a pacientes com distúrbios hemorrágicos ou
com úlcera péptica ativa significativa. Portanto, Levitra® somente deve ser administrado a tais
pacientes após cuidadosa avaliação do risco/benefício. Informe ao seu médico sobre qualquer
medicamento que esteja usando, antes de iniciar ou durante o tratamento.
Não se sabe se o medicamento altera a capacidade de dirigir automóveis ou operar máquinas.
Não tome remédio sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a saúde.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
A ereção do pênis é um processo hemodinâmico baseado no relaxamento do músculo liso do
corpo cavernoso e das respectivas arteríolas. Durante o estímulo sexual, as terminações nervosas
do corpo cavernoso liberam óxido nítrico (NO), ativando a enzima guanilato-ciclase, o que resulta
no aumento do nível de monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) no corpo cavernoso. Isso, por
sua vez, desencadeia o relaxamento do músculo liso, permitindo o aumento do influxo de sangue
no pênis.
O nível efetivo de GMPc depende por um lado da taxa de síntese via guanilato-ciclase e, por
outro, da taxa de degradação das fosfodiesterases (PDEs) hidrolisadoras de GMPc.
A PDE predominante no corpo cavernoso humano é a fosfodiesterase de tipo 5 (PDE5), específica
para GMPc.
Ao inibir a PDE5, a enzima responsável pela degradação de GMPc no corpo cavernoso, a
vardenafila potencialmente eleva o efeito do NO endógeno liberado localmente no corpo
cavernoso em função da estimulação sexual. A inibição de PDE5 pela vardenafila conduz à
elevação dos níveis de GMPc no corpo cavernoso, resultando em relaxamento da musculatura lisa
e influxo de sangue no corpo cavernoso.
Portanto, a vardenafila potencializa a resposta natural à estimulação sexual.
Estudos em preparados enzimáticos purificados mostraram que vardenafila é um inibidor
altamente seletivo e muito potente da PDE5, com CI50 de 0,7 nM para PDE5 humana.
O efeito inibidor de vardenafila é mais potente sobre a PDE5 que sobre outras fosfodiesterases
conhecidas (>15 vezes que sobre PDE6, >130 vezes que sobre PDE1, >300 vezes que sobre
PDE11 e >1.000 vezes que sobre PDE2, 3, 4, 7, 8, 9 e 10). In vitro, vardenafila causa elevação de
GMPc no corpo cavernoso humano isolado, resultando em relaxamento muscular.
Em coelhos conscientes, vardenafila causa ereção peniana dependente da síntese endógena de
óxido nítrico, sendo potencializado por doadores de óxido nítrico.
Efeitos sobre a resposta erétil
Em um estudo de Rigiscan controlado por placebo, 20 mg de vardenafila produziram em alguns
homens ereções suficientes para a penetração (≥ 60% de rigidez por Rigiscan) já após 15
minutos. A resposta geral desses indivíduos a vardenafila tornou-se estatisticamente significativa
em comparação com placebo aos 25 minutos após a administração.
Em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em homens com
disfunção erétil, avaliou-se o menor tempo de ação de vardenafila, a partir de sua administração,
para se obter ereção percebida como suficiente para penetração e relação sexual concluída com
sucesso. A porcentagem de homens que concluíram a relação sexual com sucesso após receber
doses de 10 ou 20 mg de vardenafila foi maior em comparação ao placebo (p<0,025), com início
de ação ³ 10 minutos e ³ 11 minutos, respectivamente.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Após administração oral, vardenafila é absorvida rapidamente. A Cmax já pode ser atingida após 15
minutos; em 90% dos casos a Cmax é atingida em 30 a 120 minutos (média: 60 minutos) após
administração oral em jejum.
Devido ao considerável efeito de primeira passagem, a biodisponibilidade oral absoluta média é de
aproximadamente 15%.
Após administração oral de vardenafila, a AUC e a Cmax aumentam quase proporcionalmente à
dose em toda a faixa de dosagem recomendada (5-20 mg).
Quando se ingere vardenafila com uma refeição altamente gordurosa (contendo 57% de gordura)
a taxa de absorção é reduzida, com um aumento de Tmáx de 60 minutos e uma redução média de
20% na Cmáx. A AUC de vardenafila não foi afetada. Após uma refeição normal (contendo 30% de
gordura), nenhum dos parâmetros farmacocinéticos de vardenafila (Cmáx, Tmáx e AUC) foi afetado.
Tendo em vista estes resultados, vardenafila pode ser ingerida com ou sem alimentos.
Distribuição
O volume de distribuição médio no estado de equilíbrio (Vss) de vardenafila é de 208 l, indicando
distribuição nos tecidos.
A vardenafila e seu principal metabólito circulante (M1) ligam-se em alto grau às proteínas
plasmáticas (aproximadamente 95% da droga original ou de M1). Essa ligação protéica é
reversível e independe das concentrações medicamentosas totais.
Constatou-se em medições de vardenafila no sêmen de indivíduos sadios 90 minutos após a
administração que não mais de 0,00012% da dose administrada pode aparecer no sêmen dos
pacientes.
Metabolismo
A vardenafila é metabolizada predominantemente pelas enzimas hepáticas por meio do CYP3A4,
com alguma contribuição das isoformas CYP3A5 e CYP2C9.
A meia-vida de eliminação média (t1/2) é de aproximadamente 4-5 horas.
Em humanos, o principal metabólito circulante (M1) resulta da desetilação da parte piperazínica de
vardenafila e é susceptível de metabolismo subseqüente. A meia-vida de eliminação plasmática do
metabólito M1 é de aproximadamente 4 horas, comparável à da droga original.
Partes do M1 aparecem na circulação sistêmica em forma de conjugado glicuronídeo (ácido
glicurônico).
A concentração plasmática de M1 não-glicuronizado é de aproximadamente 26% da do composto
original. O metabólito M1 apresenta um perfil de seletividade de fosfodiesterase similar à de
vardenafila e uma potência inibidora de PDE5 in vitro de aproximadamente 28% em comparação
com a vardenafila, resultando numa contribuição de aproximadamente 7% para a eficácia.
Excreção
A depuração corporal total de vardenafila é de 56 l/h, resultando numa meia-vida terminal de
aproximadamente 4-5 horas.
Após administração oral, vardenafila é excretada em forma de metabólitos predominantemente
nas fezes (aproximadamente 91-95% da dose administrada por via oral) e em menor extensão na
urina (aproximadamente 2-6% da dose administrada por via oral).
Farmacocinética em populações especiais
Idosos (acima de 65 anos)
A depuração hepática de vardenafila em voluntários idosos saudáveis (65 anos ou mais) foi menor
que a observada em voluntários mais jovens (45 anos ou menos). Na média, homens idosos
apresentaram uma AUC 52% maior que homens jovens, valor que se enquadra na variabilidade
observada em estudos clínicos. Não se observaram diferenças totais de eficácia ou segurança
entre indivíduos idosos e jovens nos estudos clínicos controlados por placebo.
Insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal leve (CLcr > 50-80 ml/min) a moderada (CLcr > 30-50
ml/min), a farmacocinética de vardenafila foi similar à do grupo de controle com função renal
normal. Em voluntários com insuficiência renal grave (CLcr < 30 ml/min), a AUC média aumentou
em 21% e a Cmax média diminuiu em 23% em comparação com voluntários sem insuficiência renal.
Não se observou correlação estatisticamente significativa entre depuração de creatinina e
exposição plasmática a vardenafila (AUC e Cmax).
Não se estudou a farmacocinética de vardenafila em pacientes com necessidade de diálise.
Insuficiência hepática
Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Child-Pugh A e B), a depuração de
vardenafila foi reduzida na proporção do grau de insuficiência hepática.
Em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A), a AUC e a Cmáx de vardenafila
elevaram-se pelo fator 1,2 (a AUC em 17%, a Cmáx em 22%) em comparação com indivíduos de
controle sadios.
Em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B), a AUC de vardenafila elevouse
pelo fator 2,6 (160%) e a Cmáx pelo fator 2,3 (130%) em comparação com indivíduos de controle
sadios.
Não se estudou a farmacocinética de vardenafila em pacientes com insuficiência hepática grave
(Child-Pugh C).
Dados de segurança pré-clínicos
Os dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de farmacologia de segurança,
toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade na reprodução não
revelaram riscos especiais para humanos.
INDICAÇÕES
Tratamento da disfunção erétil (incapacidade de alcançar ou manter suficiente ereção do pênis
para um desempenho sexual satisfatório).
CONTRA-INDICAÇÕES
Hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula (princípio ativo ou componentes inertes).
Os inibidores da PDE5 podem potencializar os efeitos hipotensivos dos nitratos, de acordo com os
efeitos inibidores da PDE na via óxido nítrico/GMPc.
Conseqüentemente, vardenafila é contra-indicada a pacientes em tratamento concomitante com
nitratos ou doadores de óxido nítrico (vide “Interações Medicamentosas e Outras Formas de
Interação”).
É contra-indicado o uso concomitante de vardenafila e inibidores de protease do HIV, como
indinavir ou ritonavir, uma vez que estes são potentes inibidores do citocromo CYP3A4.
GRAVIDEZ E LACTAÇÃO
Levitra® não é indicado para uso em mulheres e crianças.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Antes de iniciar qualquer tratamento para disfunção erétil, o médico deve avaliar a condição
cardiovascular de seus pacientes, já que existe um determinado risco cardíaco associado à
atividade sexual. A vardenafila tem propriedades vasodilatadoras que podem causar reduções
leves e transitórias da pressão arterial. Pacientes com obstrução do fluxo ventricular esquerdo,
como estenose aórtica e estenose subaórtica hipertrófica idiopática podem ser sensíveis à ação
de vasodilatadores, inclusive os inibidores da fosfodiesterase do tipo 5.
Em geral, os agentes para o tratamento da disfunção erétil não devem ser utilizados em homens
para os quais a atividade sexual não é recomendada por motivo da sua condição cardiovascular
subjacente.
O efeito de Levitra® no intervalo QT foi estudado em 59 homens sadios. Doses terapêuticas (10
mg) e doses supraterapêuticas (80 mg) de Levitra® produziram aumentos no intervalo QTc (vide
“Propriedades Farmacocinéticas”). Um estudo pós-comercialização, para avaliar o efeito da
combinação de vardenafila com outra substância de efeito comparável no intervalo QT, mostrou
um efeito aditivo, quando comparado aos efeitos das substâncias isoladas (vide “Propriedades
Farmacocinéticas”). Estas observações devem ser consideradas na decisão clínica de prescrever
Levitra® a pacientes com histórico de prolongamento QT ou aos que tomam medicamentos
conhecidos por prolongarem o intervalo QT. Pacientes que tomam medicamentos antiarrítmicos
Classe IA (por exemplo, quinidina e procainamida) ou Classe III (por exemplo, amiodarona e
sotalol) ou aqueles com prolongamento congênito do intervalo QT devem evitar tomar Levitra®.
Em geral, os agentes para o tratamento da disfunção erétil devem ser utilizados com cuidado em
pacientes com deformações anatômicas do pênis (como angulação, fibrose cavernosa ou doença
de Peyronie) ou em pacientes com condições que possam predispor ao priapismo (como anemia
falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).
A segurança e a eficácia da associação da vardenafila com outros tratamentos para a disfunção
erétil não foram estudadas. Portanto, o uso destas associações não é recomendado.
A segurança da vardenafila não foi estudada nos seguintes subgrupos de pacientes, para os quais
não se recomenda o seu uso até que informações adicionais estejam disponíveis: pacientes
portadores de insuficiência hepática grave, doença renal terminal que requeira diálise, hipotensão
(pressão arterial sistólica em repouso < 90 mmHg), histórico recente (nos últimos 6 meses) de
acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio, angina do peito instável e doenças hereditárias
degenerativas da retina conhecidas, como por exemplo, retinite pigmentosa.
Há relatos de perda temporária da visão e de casos de neuropatia óptica isquêmica não-arterítica
associados à ingestão de Levitra® e de outros inibidores de PDE5. O paciente deve ser alertado
para, em casos de súbita perda de visão, suspender a ingestão de Levitra® e consultar
imediatamente um médico (vide “Reações Adversas”).
O uso concomitante de vardenafila e alfa-bloqueadores pode causar hipotensão sintomática em
alguns pacientes, o que é coerente com os efeitos vasodilatadores dos alfa-bloqueadores e da
vardenafila (vide “Reações Adversas”). O uso associado só deverá ser iniciado se o paciente
estiver estável na terapia com o alfa-bloqueador (vide “Interações medicamentosas e outras
formas de interação”). Em pacientes estáveis sob terapia com alfa-bloqueadores, deve-se iniciar
vardenafila na dose mais baixa recomendada, de 5 mg. Em conjunto com tansulosina, vardenafila
pode ser administrada a qualquer momento. Quando vardenafila for prescrita concomitantemente
com outros alfa-bloqueadores, deve-se considerar um intervalo de tempo entre as administrações
(vide “Interações medicamentosas e outras formas de interação”). Em pacientes que já estejam
em tratamento com dose otimizada de vardenafila, a terapia com alfa-bloqueadores deverá ser
iniciada com dose mínima. Em pacientes tratados com inibidor de PDE5, inclusive vardenafila, o
aumento escalonado da dose de alfa-bloqueador poderá associar-se com redução adicional da
pressão arterial.
O uso concomitante de inibidores potentes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4), como cetoconazol,
itraconazol, indinavir ou ritonavir pode produzir aumento considerável dos níveis plasmáticos da
vardenafila. Em associação com eritromicina, claritromicina, cetoconazol ou itraconazol não se
deve exceder uma dose máxima de 5 mg. A vardenafila não deve ser administrada com doses de
cetoconazol e de itraconazol maiores que 200 mg (vide “Posologia e Modo de Administração”,
“Interações Medicamentosas e Outras Formas de Interação”). É contra-indicado o uso
concomitante com indinavir ou ritonavir, os quais são potentes inibidores do CYP3A4 (vide
“Posologia e Modo de Administração”, “Contra-Indicações”, “Interações Medicamentosas e Outras
Formas de Interação”).
Não se administrou vardenafila a pacientes com distúrbios hemorrágicos ou com úlcera péptica
ativa significativa; portanto, somente se deve administrá-la a tais pacientes após cuidadosa
avaliação do risco/benefício.
Estudos em seres humanos revelaram que a vardenafila não altera o tempo de sangramento
quando administrada isoladamente ou em associação com o ácido acetilsalicílico.
Estudos in vitro com plaquetas humanas indicam que a vardenafila isolada não inibe a agregação
plaquetária induzida por uma série de agonistas plaquetários. Observou-se um pequeno aumento
(dependente da concentração) do efeito antiagregante do nitroprussiato de sódio, um doador de
óxido nítrico, com concentrações supraterapêuticas de vardenafila.
A associação de heparina com vardenafila não afetou o tempo de sangramento em ratos, porém
essa interação não foi estudada em seres humanos.
Habilidade para dirigir veículos ou operar máquinas
O paciente deve estar ciente de sua resposta ao Levitra® antes de dirigir ou operar máquinas.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS FORMAS DE INTERAÇÃO
Inibidores do citocromo P450
A vardenafila é metabolizada principalmente por meio das enzimas hepáticas, pelo citocromo
P450 (CYP) isoforma 3A4, com uma certa contribuição das isoformas CYP3A5 e CYP2C. Por isso,
os inibidores dessas enzimas podem reduzir a depuração da vardenafila.
A cimetidina (400 mg, duas vezes por dia), um inibidor inespecífico do citocromo P450, não teve
efeito sobre a biodisponibilidade (AUC) nem sobre a concentração máxima (Cmax) da vardenafila,
quando administrada concomitantemente com a vardenafila (20 mg) em voluntários sadios.
A eritromicina (500 mg, três vezes por dia), um inibidor do CYP3A4, provocou um aumento de 4
vezes (300%) na AUC e de 3 vezes (200%) na Cmax da vardenafila quando administrada
simultaneamente com a vardenafila (5 mg) em voluntários sadios.
O cetoconazol (200 mg), um potente inibidor do CYP3A4, provocou um aumento de 10 vezes
(900%) na AUC e de 4 vezes (300%) na Cmax da vardenafila quando administrado
simultaneamente com a vardenafila (5 mg) em voluntários sadios.
A co-administração de vardenafila (10 mg) e de um inibidor da protease do HIV, o indinavir (800
mg, três vezes por dia), resultou em aumento de 16 vezes (1.500%) no valor da AUC da
vardenafila e de 7 vezes (600%) no valor da Cmax da vardenafila. Após 24 horas da coadministração,
os níveis plasmáticos de vardenafila foram de aproximadamente 4% do nível
plasmático máximo de vardenafila (Cmax).
O ritonavir (600 mg, duas vezes por dia) ocasionou aumento de 13 vezes na Cmáx e aumento de 49
vezes na AUC0-24 de vardenafila na administração concomitante com vardenafila 5 mg. A interação
é conseqüência do bloqueio do metabolismo hepático de Levitra® pelo ritonavir, um inibidor
altamente potente do CYP3A4, que inibe também o CYP2C9. O ritonavir prolongou
significativamente a meia-vida de Levitra® para 25,7 horas.
O uso concomitante de inibidores potentes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4), como cetoconazol,
itraconazol, indinavir ou ritonavir, pode provocar um aumento considerável dos níveis plasmáticos
de vardenafila. Não se deve exceder uma dose máxima de 5 mg quando usada em combinação
com eritromicina ou claritromicina (vide“Advertências e Precauções”).
Não se deve ultrapassar uma dose máxima de 5 mg quando usada em associação com
cetoconazol ou itraconazol. A vardenafila não deve ser administrada com doses de cetoconazol ou
itraconazol maiores que 200 mg (vide “Advertências e Precauções”, “Posologia e Modo de
Administração”). É contra-indicado o uso concomitante com indinavir ou ritonavir, potentes
inibidores do CYP3A4(vide “Posologia e Modo de Administração”, “Advertências e Precauções”,
“Contra-Indicações”).
O nicorandil é um híbrido de abridor dos canais de cálcio e nitrato. Devido ao seu teor de nitrato, o
produto tem potencial para interação séria com vardenafila.
Nitratos e doadores de óxido nítrico
Em um estudo com 18 homens sadios não se observou potencialização do efeito hipotensor da
nitroglicerina sublingual (0,4 mg) quando se administrou vardenafila (10 mg) em intervalos de
tempos variáveis (de 24 h até 1 h) antes da dose de nitroglicerina.
Em indivíduos sadios de meia-idade, o efeito redutor da pressão arterial dos nitratos por via
sublingual (0,4 mg), administrados 1 e 4 horas após 20 mg de vardenafila, foi potencializado.
Esses efeitos não foram observados com a ingestão de 20 mg de vardenafila 24 horas antes da
nitroglicerina.
Entretanto, não há informações sobre os possíveis efeitos hipotensores da vardenafila quando
administrada a pacientes em associação com nitratos. Logo, seu uso concomitante é contraindicado
(vide “Contra-Indicações”).
Outros
A administração concomitante de vardenafila (20mg) e glibenclamida não afetou a
biodisponibilidade relativa da glibenclamida (não houve efeito sobre a AUC e sobre a Cmáx da
glibenclamida). Não houve evidência de alteração na farmacocinética da vardenafila pela coadministração
da glibenclamida.
Não se observou nenhuma interação farmacocinética e farmacodinâmica (tempo de protrombina e
fatores de coagulação II, VII e X) na co-administração de varfarina (25 mg) e vardenafila (20 mg).
A farmacocinética da vardenafila não foi afetada pela co-administração da varfarina.
Não se demonstrou nenhuma interação farmacocinética relevante na co-administração de
vardenafila (20 mg) e nifedipino (30 ou 60 mg). O tratamento associado de vardenafila e nifedipino
não causou interações farmacodinâmicas (em comparação com placebo, a vardenafila induziu
reduções adicionais médias de 5,9 mmHg e 5,2 mmHg na pressão arterial sistólica e diastólica
supina, respectivamente).
Alfa-bloqueadores
Tendo em vista que a monoterapia com alfa-bloqueadores pode causar expressiva redução da
pressão arterial, especialmente hipotensão postural e síncope, foram realizados estudos de
interação com a vardenafila.
Em dois estudos de interação realizados em voluntários sadios normotensos após titulação
forçada dos alfa-bloqueadores tansulosina ou terazosina até doses elevadas por 14 dias ou
menos, constatou-se hipotensão (em alguns casos sintomática) após co-administração de Levitra®
em um número significativo de indivíduos. Entre os indivíduos tratados com terazosina, observouse
a hipotensão (pressão arterial sistólica inferior a 85 mmHg em posição ereta) com maior
freqüência quando se administravam Levitra® e terazosina de modo a atingir Cmax simultânea do
que quando a administração era feita de modo a separar as Cmax por 6 horas. Como esses estudos
foram realizados em voluntários sadios após titulação forçada do alfa-bloqueador até doses
elevadas (os indivíduos não estavam estáveis à terapia com alfa-bloqueadores), podem ter
relevância clínica limitada.
Realizaram-se estudos de interação com Levitra® em pacientes com hiperplasia prostática benigna
(HPB) sob terapia estável com tansulosina ou terazosina. Quando se administrou Levitra® em
doses de 5, 10 ou 20 mg sobre uma base de terapia estável com tansulosina, não ocorreu redução
adicional máxima média relevante de pressão arterial. Quando se administrou Levitra® 5 mg
simultaneamente com tansulosina 0,4 mg, 2 entre 21 pacientes apresentaram pressão arterial
sistólica em posição ereta inferior a 85 mmHg. Quando se administraram Levitra® 5 mg e
tansulosina com intervalo de 6 horas entre ambos, 2 entre 21 pacientes apresentaram pressão
arterial sistólica em posição ereta inferior a 85 mmHg. Em um estudo subseqüente em pacientes
com HPB, não ocorreram casos de pressão arterial sistólica inferior a 85 mmHg em posição ereta
na administração de Levitra® 10 mg e 20 mg simultaneamente com tansulosina 0,4 ou 0,8 mg.
Quando se administrou Levitra® 5 mg simultaneamente com terazosina 5 ou 10 mg, um dentre 21
pacientes apresentou hipotensão postural sintomática. Não se observou hipotensão quando se
administraram Levitra® 5 mg e terazosina com intervalo de 6 horas entre ambos. Isto deve ser
levado em conta na decisão sobre o estabelecimento de um intervalo entre as administrações.
Um tratamento concomitante só deve ser iniciado se o paciente estiver estável em sua terapia com
alfa-bloqueador. Em pacientes estáveis sob terapia de alfa-bloqueador, Levitra® deve ser iniciado
com a mínima dose inicial recomendada, de 5 mg. Levitra® pode ser administrado com tansulosina
a qualquer momento. Com outros alfa-bloqueadores deve-se considerar um intervalo de tempo em
caso de prescrição concomitante de Levitra® (vide “Advertências e precauções”).
Quando se co-administrou digoxina (0,375 mg) no estado de equilíbrio com vardenafila (20 mg)
durante 14 dias, em dias alternados, não se evidenciou nenhuma interação farmacocinética. Não
houve evidência de que a farmacocinética da vardenafila seja alterada pela co-administração de
digoxina.
Doses únicas de Maalox® (antiácido, hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio) não tiveram
influência sobre a biodisponibilidade (AUC) ou a concentração máxima (Cmax) da vardenafila.
A biodisponibilidade da vardenafila (20 mg) não foi afetada pela co-administração dos
antagonistas de H2 ranitidina (150 mg, duas vezes por dia) e cimetidina (400 mg, duas vezes por
dia).
A vardenafila (10 mg e 20 mg) não influenciou o tempo de sangramento quando administrada
isoladamente ou em associação com doses baixas de ácido acetilsalicílico (81 mg, duas vezes por
dia).
A vardenafila (20 mg) não potencializou o efeito hipotensor do álcool (0,5 g/kg de peso corporal). A
farmacocinética da vardenafila não foi alterada.
Os dados de investigações farmacocinéticas populacionais de fase III não revelaram efeitos
significativos de ácido acetilsalicílico, inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA),
betabloqueadores, inibidores fracos do CYP3A4, diuréticos e medicamentos para o tratamento do
diabetes (sulfoniluréias e metformina) sobre a farmacocinética da vardenafila.
Gravidez e lactação
Não aplicável
REAÇÕES ADVERSAS
A vardenafila foi administrada a mais de 9.500 pacientes nos estudos clínicos realizados em todo
o mundo (Posição: Março 2004). Em geral, a vardenafila apresentou boa tolerabilidade. Os
eventos adversos observados foram geralmente transitórios e de intensidade leve a moderada.
Ensaios clínicos controlados com placebo
Quando a vardenafila foi administrada conforme recomendado nos estudos clínicos controlados
por placebo, observaram-se as seguintes reações adversas (Posição: Março 2004):
Reações adversas à droga, relatadas por ³1% dos pacientes tratados com vardenafila e que foram
mais freqüentes com a droga do que com placebo em todos os estudos controlados com placebo
que utilizaram doses de 5 mg, 10 mg e 20 mg de vardenafila.
Sistema corpóreo Reação adversa vardenafila
(n=3.293)
placebo
(n=1.861)
Distúrbios do sistema nervoso Cefaléia
Vertigem
10,4%
1,6%
2,0%
0,3%
Distúrbios vasculares Rubor (incluindo
ondas de calor,
sensação de calor
e eritema)
11,3% 0,8%
Distúrbios respiratórios,
torácicos e do mediastino
Congestão nasal
(incluindo edema
de mucosas, rinite
e rinorréia)
4,0% 0,3%
Distúrbios gastrintestinais Dispepsia
Náuseas
2,5%
1,2%
< 0,1%
0,3%
Todos os ensaios clínicos
A lista das reações adversas manifestadas durante o tratamento foi determinada de acordo com
algoritmos pré-definidos. Nas categorias de freqüência, as reações adversas foram incluídas
quando ocorreram no dia da última administração ou no dia seguinte de acordo com o critério
abaixo:
Raro: notas 1-2: graves de acordo com os termos críticos da OMS, e não usual na ausência
de terapia com a droga.
Pouco freqüente: notas ≥ 3-9: importante para orientação, monitoramento e decisão de
tratamento; notas ≥10 todos.
Freqüente e muito freqüente: todos.
As seguintes reações adversas foram relatadas em pacientes tratados com vardenafila em todos
os estudos clínicos realizados (Posição: Março 2004):
A tabela a seguir contém todas as reações adversas relatadas em todos os estudos clínicos
realizados mundialmente, que correspondem aos termos críticos da OMS (merecem atenção
especial pela possibilidade de associação com doenças graves) ou que podem ter outro tipo de
relevância clínica:
Sistema
Corpóreo
Muito
freqüente
≥ 10%
Freqüente
≥ 1% a < 10%
Pouco freqüente
≥ 0,1% a < 1%
Rara
≥ 0,01% a < 0,1%
Distúrbios do
sistema
imunológico
Hipersensibilidade
Distúrbios
psiquiátricos
Ansiedade
Distúrbios do
sistema nervoso
Cefaléia Vertigem Sonolência Síncope
Convulsão
Amnésia
generalizada
transitória
Distúrbios
oculares
incl.
investigações
relacionadas
Aumento de
lacrimejamento e
alterações visuais
(incl. percepção de
claridade visual)
Aumento da
pressão intra-ocular
Distúrbios
cardíacos
incl.
investigações
relacionadas
Angina do peito e
isquemia de
miocárdio
Distúrbios
vasculares
incl.
investigações
relacionadas
Rubor
(incl. ondas de
calor,
sensação de
calor, eritema)
Hipertensão (incl.
aumento de
pressão arterial),
hipotensão (incl.
redução de pressão
arterial) e
hipotensão
ortostática
Distúrbios
respiratórios,
torácicos e do
mediastino
Congestão
nasal
(incl. edema
das mucosas,
rinite e
rinorréia)
Dispnéia e
epistaxe
Edema de laringe
Distúrbios
gastrintestinais
incl.
investigações
relacionadas
Dispepsia e
náuseas
Testes de função
hepática anormais
(incl. aumento das
enzimas hepáticas,
aumento de alanina
aminotransferase,
aumento de
aspartato
aminotransferase) e
GGTP aumentada
Distúrbios
cutâneos e
subcutâneos
Edema facial
e reação de
fotossensibilidade
Distúrbios
músculoesqueléticos
e
do tecido
conjuntivo
incl.
investigações
relacionadas
Dores nas costas,
mialgia e aumento
da creatina
fosfoquinase
sanguínea
Rigidez muscular
Distúrbios do
sistema
reprodutivo e
mamas
Ereção aumentada
(ereções
prolongadas ou
dolorosas) e
priapismo
Pós-comercialização
Há relatos de infarto do miocárdio (IM) em associação temporal com o uso de vardenafila e a
atividade sexual, mas não é possível determinar se o IM está diretamente relacionado à
vardenafila, à atividade sexual, à doença cardiovascular primária do paciente ou à associação
destes fatores.
Relataram-se raros casos pós-comercialização de neuropatia óptica isquêmica anterior não
arterítica (NAION), uma causa de diminuição da visão com possível perda permanente da visão,
de relação temporal com o uso de inibidores da fosfodiesterase do tipo 5, inclusive de Levitra. A
maioria desses pacientes, mas não todos, apresentava fatores de risco subjacentes anatômicos
ou vasculares para o desenvolvimento de NAION, incluindo baixa relação cup/disc (crowded disc),
idade acima de 50 anos, diabetes, hipertensão, doença arterial coronariana, hiperlipidemia e
tabagismo. Não é possível determinar se esses eventos estão diretamente relacionados ao uso de
inibidores da PDE5, a pacientes com fatores de risco vasculares ou alterações anatômicas
subjacentes ou a uma associação desses fatores, ou ainda a outros fatores.
Há raros relatos pós-comercialização de distúrbios visuais com perda da visão (temporária ou
permanente) com relação temporal com o uso de inibidores da fosfodiesterase do tipo 5, inclusive
de Levitra. Não é possível determinar se esses eventos estão diretamente relacionados ao uso
de inibidores da PDE5, a pacientes com fatores de risco vasculares subjacentes ou a outros
fatores.
POSOLOGIA E MODO DE ADMINISTRAÇÃO
Dose habitual recomendada
A dose inicial recomendada é de 10 mg, administrada se necessário, cerca de 25 a 60 minutos
antes da atividade sexual. Nos estudos clínicos, a vardenafila mostrou-se eficaz quando
administrada até 4 a 5 horas antes da relação sexual. A freqüência máxima recomendada de
administração é de uma vez por dia. A vardenafila pode ser ingerida junto com alimentos ou não
(vide “Propriedades Farmacocinéticas”). O estímulo sexual é necessário para que se obtenha a
resposta natural ao tratamento (vide “Propriedades Farmacodinâmicas”).
Faixa de doses
A dose pode ser aumentada para 20 mg ou diminuída para 5 mg, dependendo da eficácia e da
tolerabilidade.
A dose máxima recomendada é de 20 mg, uma vez por dia.
Forma de administração
Para uso oral.
Ajuste posológico e controle especial
Não aplicável
Crianças (abaixo de 16 anos)
Levitra® não é indicado para uso em crianças.
Insuficiência hepática (vide “Propriedades Farmacocinéticas”)
Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A).
A depuração da vardenafila apresenta-se reduzida em pacientes com insuficiência hepática
moderada (Child-Pugh B); portanto, é recomendado utilizar a dose inicial de 5 mg, que pode ser
aumentada posteriormente com base na eficácia e na tolerabilidade, até a dose máxima de 10 mg.
A farmacocinética da vardenafila não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave
(Child-Pugh C).
Insuficiência renal (vide “Propriedades Farmacocinéticas”)
Não é necessário ajustar a dose em pacientes com comprometimento renal leve (depuração de
creatinina > 50 a 80 ml/min), moderado (depuração de creatinina > 30 a 50 ml/min) ou grave
(depuração de creatinina < 30 ml/min).
A farmacocinética de vardenafila não foi estudada em pacientes sob diálise.
Medicamentos concomitantes
Pelo efeito vasodilatador dos alfa-bloqueadores e da vardenafila, o uso concomitante de
vardenafila e alfa-bloqueadores pode levar a hipotensão sintomática em alguns pacientes. O
tratamento concomitante só deverá ser iniciado se o paciente estiver estabilizado com o alfa
bloqueador (vide “Interações medicamentosas e outras formas de interação”). Em pacientes
estáveis sob terapia com alfa-bloqueadores, deve-se iniciar vardenafila na dose mais baixa
recomendada, de 5 mg. Em conjunto com tansulosina, vardenafila pode ser administrada a
qualquer momento. Quando vardenafila for prescrita concomitantemente com outros alfabloqueadores,
deve-se considerar um intervalo de tempo entre as administrações (vide “Interações
medicamentosas e outras formas de interação”). Em pacientes que já estejam em tratamento com
dose otimizada de vardenafila, a terapia com alfa-bloqueadores deverá ser iniciada com dose
mínima. Em pacientes tratados com inibidor de PDE5, inclusive vardenafila, o aumento
escalonado da dose de alfa-bloqueador poderá associar-se com redução adicional da pressão
arterial.
A dose de Levitra® pode necessitar de ajuste em pacientes tratados com certos inibidores do
CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, eritromicina e claritromicina).
A dose máxima de 5 mg não deve ser ultrapassada quando usada em associação com
eritromicina ou claritromicina, que são inibidores do citocromo P450 (CYP) 3A4.
A dose máxima de 5 mg não deve ser ultrapassada quando empregada em associação com
cetoconazol e itraconazol, inibidores potentes do citocromo P450 (CYP) 3A4. A vardenafila não
deve ser usada simultaneamente com doses de cetoconazol ou itraconazol maiores que 200 mg.
É contra-indicado o uso concomitante com inibidores da protease do HIV, tais como indinavir e
ritonavir, inibidores muito potentes do CYP3A4 (vide “Contra-Indicações”, “Advertências e
Precauções”, “Interações Medicamentosas e Outras Formas de Interação”).
SUPERDOSE
A vardenafila foi avaliada em doses únicas de até 80 mg por dia, em estudos conduzidos em
voluntários. Até a dose mais alta testada (80 mg por dia) foi bem tolerada, sem induzir reações
adversas graves. Isso foi confirmado em um estudo com doses de 40 mg uma vez por dia
administradas durante 4 semanas. Quando a dose de 40 mg foi administrada duas vezes por dia,
ocorreram casos de lombalgia grave. Contudo, não se observou toxicidade muscular ou
neurológica. Em casos de superdose, devem-se adotar medidas gerais de suporte conforme
necessário. A diálise renal não deve acelerar a depuração da vardenafila, uma vez que esta se
liga fortemente às proteínas plasmáticas, não sendo eliminada significativamente pela urina.
PACIENTES IDOSOS (acima de 65 anos)
A dose inicial de 5 mg deve ser considerada em pacientes com idade ≥ 65 anos.
Venda sob prescrição médica
Lote, datas de fabricação e validade: vide cartucho
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