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GLIVEC 100MG COM 60 COMPRIMIDOS
Fabricado por NOVARTIS

GLIVEC 100MG COM 60 COMPRIMIDOS

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Sobre o produto:
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Descrição Descrição complementar Bula

Conheça para que serve, onde comprar e qual o preço do Glivec

  O câncer é uma das doenças mais temidas pela população, principalmente por conta dos tratamentos invasivos, como a quimioterapia, que acabam interferindo na qualidade de vida do paciente. Porém, com os avanços da medicina e da farmacêutica nos últimos anos, muitas alternativas eficazes acabaram surgindo para o combate à doença.   Os oncologistas de todo o mundo afirmam que quanto mais personalizado for o tratamento, maiores são as chances de cura dos pacientes. Por conta disso, são testados todos os anos medicamentos que possam ser eficientes em determinados tipos de tumor.   O Glivec é exemplo disso. Esse medicamento é indicado para o tratamento da leucemia mieloide crônica em adultos e crianças, leucemia linfoblástica aguda em adultos e também é eficaz no trato de tumores estromais gastrintestinais em pacientes adultos.   A seguir, vamos explicar como o medicamento atua no organismo dos pacientes, onde comprar e qual o preço do Glivec. Confira!

Saiba como o Glivec age no tratamento da leucemia e de tumores gastrointestinais

Como vimos, o Glivec é indicado para o tratamento de alguns tipos mais avançados de leucemia em adultos e crianças, que geralmente não tiveram uma resposta positiva a outras formas de tratamento ou que precisam aliar a quimioterapia ao medicamento. O Glivec também é recomendado pelos médicos especialistas quando o paciente sofre com um tumor estromal gastrintestinal e não pode passar por um processo cirúrgico ou quando a doença já se espalhou para outras partes do corpo.   Ao comprar Glivec prescrito pelo médico que acompanha o caso de perto, o paciente começa o tratamento a base da substância ativa imatinibe, que age interrompendo a produção de células anormais causadas pelas doenças citadas acima.

Posologia do medicamento

Após a indicação do médico especialista, o paciente pode comprar Glivec online ou em farmácias físicas. Geralmente, a dose recomendada de Glivec dependerá do tipo da doença, da idade do paciente e do grau de intensidade. Essas informações devem ser repassadas pelos médicos especialistas de acordo com cada caso.   É importante que o Glivec seja ingerido com uma refeição para proteger o estômago do paciente. O acompanhamento de um copo de água também é indicado para que o paciente tenha mais facilidade para engolir os comprimidos inteiros.

Preço Glivec

Produzido pelo laboratório Novartis, o medicamento é vendido somente com prescrição médica, como mencionamos acima. O preço do Glivec 400mg com 30 comprimidos ou de 100mg com 60 comprimidos está dentro dos valores de medicações especiais, e geralmente pode ser parcelado em até três vezes.

Onde comprar Glivec

Os pacientes que quiserem comprar Glivec 400mg com 30 comprimidos ou de 100mg com 60 comprimidos podem optar por adquiri-lo em farmácias físicas ou comprar Glivec online na Drogaria Nova Esperança, uma alternativa mais prática, já que o paciente receberá a medicação no conforto da sua casa.

Efeitos colaterais

Ao comprar Glivec 400mg com 30 comprimidos ou de 100mg com 60 comprimidos e iniciar o tratamento, o paciente pode ter alguns efeitos colaterais por conta da medicação. Os principais são:   ?     Rápido aumento de peso; ?     Inchaço das extremidades (panturrilhas e tornozelos) e inchaço generalizado, como inchaço na face; ?     Fraqueza; ?     Sangramento; ?     Infecções frequentes com sinais como febre, calafrios, dor de garganta e úlceras na boca.

Contraindicação Glivec

O Glivec é contraindicado para pacientes com alergia ao imatinibe ou a qualquer outro componente da fórmula do medicamento.   Vimos que o Glivec é eficaz no tratamento de alguns tipos de leucemia e também de tumores estromais gastrintestinais. Mesmo que o preço do Glivec 400mg com 30 comprimidos ou de 100mg com 60 comprimidos é o de uma medicação especial, a prescrição do medicamento tem aumentado no país.   Os pacientes podem comprar Glivec online na Drogaria Nova Esperança, com entrega para todo o Brasil.    

ISTO É UM MEDICAMENTO, NÃO USE SEM PRESCRIÇÃO MÉDICA E ORIENTAÇÃO DO FARMACÊUTICO. AO PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.

O sangue é composto por três elementos, os glóbulos vermelhos, responsáveis por levar oxigênio e nutrientes às celulas do corpo, e é o mais abundante, constituindo cerca de 45% do volume; plaquetas, que promovem a coagulação do sangue e são formadas por pequenos fragmentos de sangue que vão se aderindo ao local lesionado até cobrir todo o espaço. É o segundo elemento mais volumoso encontrado no sangue; os glóbulos brancos fazem a defesa contra elementos estranhos no organismo, também chamados de fagócitos, pois destróem os invasores. Dos três elementos, é que possui em menor quantidade. Todos os elementos que compõem o sangue são produzidos por um grupo reduzido de células existentes na medula óssea, a parte central de todos os ossos. As células produtoras de sangue são chamadas de células-tronco. Quando bebê, a medula de todos os ossos do corpo são capazes de produzir o sangue. Na fase adulta, restam apenas os ossos das vértebras, quadris, ombros, costelas, esterno e crânio para fazer tal façanha. A produção de sangue é contínua e proporcionalmente equilibrada, entre os glóbulos vermelhos, plaquetas e glóbulos brancos. Mas por algum motivo, ocorre a mutação e, no caso da leucemia, há aumento considerável dos glóbulos brancos, que pode chegar a 100 vezes a sua quantidade normal. A leucemia é um câncer dos leucócitos doentes que passa a fabricar glóbulos brancos na medula óssea em demasia, diminuindo a produção dos outros elementos do sangue (glóbulos vermelhos e plaquetas). O desequelíbrio que provoca na composição sanguínea, deixa o indivíduo fraco, anêmico, pálido, com cansaço, sujeito a hemorragias, etc. Todos esses sintomas eram evitados quando os três elementos do sangue estavam em equilíbrio. Existem dois tipos de leucemia, a mielóide e a linfóide, denominadas de acordo com a célula que a desenvolve. Há ainda uma subdivisão entre aguda e crônica. Em um quadro completo das leucemias existentes, temos: a leucemia mielóide aguda (LMA); a leucemia mielóide crônica (LMC); a leucemia linfóide aguda (LLA); leucemia linfóide crônica (LLC). A diferença entre a leucemia aguda e crônica, é que a primeira se desenvolve mais rapidamente e não dá oportunidade de reação das células, que ainda não estão completamente formadas. A segunda leucemia crônica é mais lenta e as células têm a chance de se formarem e realizar suas funções normalmente. A leucemia mielóide crônica (LMC) não é hereditária e está relacionada com a alteração do DNA14 na medula óssea, que transforma a célula sadia em cancerosa. A mutação no DNA faz com que a célula cancerígena fique mais tempo no sangue, devido a isso acaba ocorrendo o acúmulo. Os adultos são os mais atingidos pela doença, mas há casos também em crianças, porém em número bem reduzido. Quanto maior a idade, mais elevada será a taxa da ocorrência da leucemia mielóide cronica. A proporção segue mais ou menos a seguinte regra: se há 1 caso a cada 1 milhão de crianças até 10 anos, haverá 1 caso a cada 100 mil indivíduos aos 50 anos, haverá ocorrência de 1 caso a cada 10 mil indíviduos após os 80 anos. A leucemia pode ser tratada com Glivec um medicamento altamente recomendado e de uma nova geração. A eficiência do Glivec é resultado da sua forma de ação. Glivec atua diretamente no tumor cancerígeno, deixando as células sadias intactas, o que não acontecia nos tratamentos passados. Glivec é um medicamento antileucêmico e seu poder de combater e neutralizar a célula cancerígena é precisa. Glivec tem uma ação molecular e ataca a célula doente.


Glivec®
mesilato de imatinibe
Forma farmacêutica, via de administração e apresentações
Comprimidos revestidos. Embalagens com 60 comprimidos revestidos de 100 mg ou 30
comprimidos revestidos de 400 mg.
Via Oral
Uso adulto
Composição
Cada comprimido revestido de 100 mg e 400 mg contém respectivamente 100 mg e 400 mg
de imatinibe (como mesilato).
Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, hipromelose, estearato de magnésio,
dióxido de silício.
Revestimento do comprimido: óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, macrogol,
talco e hipromelose.
Informações ao Paciente
Como este medicamento funciona?
Glivec inativa uma enzima denominada Bcr-Abl tirosino-quinase, que é crucial para o
desenvolvimento da leucemia mielóide crônica (LMC). Como tal, Glivec bloqueia os
processos celulares que fazem com que a medula óssea normal se torne maligna e inibe o
crescimento das células leucêmicas. Glivec também inibe a proliferação e induz a morte das
células tumorais do GIST – tumor estromal gastrintestinal.
Após uma dose oral de imatinibe, aproximadamente 81% da dose é eliminada pelas fezes
(68% da dose) e pela urina (13% da dose), no período de 7 dias. O imatinibe inalterado
respondeu por 25% da dose (5% na urina, 20% nas fezes), sendo o restante metabólitos.
Por que este medicamento foi indicado?
Glivec é indicado para o tratamento de:
- pacientes adultos com leucemia mielóide crônica (LMC) recentemente diagnosticada,
cromossomo Philadelphia positivo, bem como para o tratamento de pacientes com LMC
cromossomo Philadelphia positivo em crise blástica, fase acelerada ou em fase crônica após
falha ou intolerância à terapia com alfa-interferona;
- pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda (LLA Ph) recentemente diagnosticada,
cromossomo Philadelphia positivo integrados com quimioterapia;
- pacientes adultos com tumores estromais gastrintestinais (GIST), não-ressecáveis e/ou
metastáticos.
A eficácia de Glivec baseia-se nas taxas globais de resposta hematológica e citogenética e
na sobrevida livre de progressão em LMC, nas taxas de resposta hematológica e
citogenética em LLA Ph, bem como nas taxas de resposta objetiva em GIST. Exceto em
leucemia mielóide crônica (LMC) em fase crônica, recém diagnosticada, não há estudos
controlados que demonstrem aumento da sobrevida.
Quando não devo usar este medicamento?
CONTRA-INDICAÇÕES
Glivec é contra-indicado em pacientes com alergia ao imatinibe ou a qualquer um dos
ingredientes do produto.
ADVERTÊNCIAS
Tome especial cuidado com Glivec se tiver ou se já teve problemas de fígado, rim ou
coração, se você estiver grávida ou suspeita de gravidez (ver “Gravidez”), se você estiver
amamentando (ver “Lactação”) e se você estiver tomando levotiroxina devido à retirada de
sua tireóide.
Glivec deve ser tomado com um copo grande de água e durante as refeições para minimizar
o risco de distúrbios gastrintestinais.
Durante a terapia com Glivec, devem ser realizados regularmente exames de sangue para
contagens sangüíneas completas. Da mesma forma, a função hepática deve ser
monitorizada regularmente.
Gravidez: este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica. Informe imediatamente o seu médico em caso de suspeita de gravidez. As mulheres
com potencial de engravidar devem usar um contraceptivo eficaz durante o tratamento.
Lactação: mulheres que estiverem tomando Glivec não devem amamentar.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou utilizar máquinas: se você sentir
tontura ou visão borrada durante o tratamento com Glivec, você não deve dirigir veículos
e/ou operar máquinas até que se sinta melhor novamente.
Enquanto você estiver tomando Glivec, você pode apresentar retenção hídrica grave. Se
você ganhar peso de forma rápida, avise seu médico imediatamente.
Seu médico irá monitorar regularmente suas condições para checar se o Glivec está
fazendo o efeito desejado. Você terá também que fazer exames de sangue e seu peso será
monitorado regularmente enquanto você estiver tomando Glivec.
PRECAUÇÕES
Vide Advertências.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Glivec pode interferir com outros medicamentos.
Antes de tomar Glivec, informe ao seu médico caso você esteja tomando ou tenha tomado
recentemente qualquer outro medicamento, mesmo aqueles que não tenham sido prescritos
por ele. Os seguintes medicamentos devem ser evitados durante o tratamento com Glivec:
􀂃 alguns medicamentos para tratamento de infecções, tais como: cetoconazol,
itraconazol, eritromicina ou claritromicina;
􀂃 alguns medicamentos para tratamento de epilepsia, tais como: carbamazepina,
oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína ou primidona;
􀂃 alguns medicamentos para tratamento de colesterol alto, tais como: sinvastatina;
􀂃 alguns medicamentos para tratamento de distúrbios mentais, tais como:
benzodiazepina ou pimozida;
􀂃 alguns medicamentos para tratamento de pressão sangüínea alta ou distúrbios do
coração, tais como: bloqueadores de canais de cálcio ou metoprolol;
􀂃 um medicamento para tratamento da tuberculose: rifampicina;
􀂃 Erva de São João – um produto fitoterápico utilizado para tratamento da depressão e
outras condições (também conhecida como Hypericum perforatum);
􀂃 dexametasona – um antiinflamatório esteroidal;
􀂃 ciclosporina – um imunossupressor;
􀂃 paracetamol – utilizado para aliviar a dor ou diminuir a febre;
􀂃 varfarina – utilizada no tratamento de distúrbios na coagulação sangüínea (tais como
coágulos sangüíneos ou tromboses).
Estes medicamentos devem ser evitados durante o tratamento com Glivec.
Se você estiver tomando alguns desses medicamentos, seu médico poderá prescrever um
medicamento alternativo.
Você também deve informar ao seu médico se você já está tomando Glivec e se lhe foi
prescrito algum novo medicamento que você não tenha tomado anteriormente ao tratamento
com Glivec.
O uso deste medicamento não está aprovado para menores de 18 anos.
Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a
sua saúde.
Como devo usar este medicamento?
ASPECTO FÍSICO
Comprimido de 100 mg: Comprimido revestido redondo com ranhuras amarelo escuro a
laranja acastanhado.
Comprimido de 400 mg: Comprimido revestido oval com ranhuras amarelo escuro a laranja
acastanhado.
CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS
Sabor e odor característicos.
DOSAGEM
Dosagem para LMC
A dosagem recomendada de Glivec é 400 mg/dia para pacientes com LMC em fase crônica,
e 600 mg/dia para pacientes em fase acelerada ou em crise blástica (independente de ser
primeira ou segunda linha de tratamento).
O tratamento deve prosseguir desde que o paciente continue a ser beneficiado.
A dose pode ser aumentada nos casos de falta de resposta ao medicamento. Siga as
orientações do seu médico.
Dosagem para LLA Ph
A dose recomendada de Glivec é 600 mg/dia para pacientes com LLA Ph.
Dosagem para GIST
A dose recomendada de Glivec é 400 mg/dia para pacientes com GIST não-operável e/ou
metastático.
Um aumento na dose administrada ao paciente, de 400 mg para 600 mg ou 800 mg, pode
ser considerado na ausência de reações adversas à droga, se as avaliações tiverem
demonstrado uma resposta insuficiente à terapia.
O tratamento com Glivec em pacientes com GIST deverá continuar até que seja constatada
progressão da doença.
A dose pode ser ajustada (diminuída) ou até mesmo, o tratamento pode ser interrompido
temporariamente, nos casos de toxicidade ao medicamento, dependendo da gravidade dos
efeitos colaterais.
Uso pediátrico: o uso de Glivec não está aprovado para menores de 18 anos.
Insuficiência hepática: imatinibe é metabolizado principalmente por via hepática. Pacientes
com disfunção hepática leve, moderada ou grave devem receber a dose mínima
recomendada de 400 mg ao dia. Seu médico poderá reduzir a dose se você desenvolver
toxicidade não aceitável.
Insuficiência renal: imatinibe e seus metabólitos não são significantemente excretados pela
via renal. Como a depuração renal do imatinibe é desprezível, não se espera uma
diminuição na depuração da droga livre em pacientes com insuficiência renal. Para
pacientes com disfunção renal leve ou moderada, seu médico deve administrar a dose
mínima recomendada de 400 mg por dia como dose inicial. Embora haja informações
disponíveis muito limitadas, pacientes com disfunção renal grave ou em diálise também
podem iniciar o tratamento com doses de 400 mg. Entretanto, recomenda-se cautela com
estes pacientes. Seu médico poderá reduzir a dose se houver intolerância, ou poderá
aumentá-la em caso de falta de eficácia.
Pacientes idosos: nenhuma recomendação relativa à dose é necessária para pacientes
idosos.
COMO USAR
A terapêutica deve ser iniciada por um médico experiente no tratamento de pacientes com
leucemia mielóide crônica (LMC), leucemia linfoblástica aguda (LLA), ou de pacientes com
tumor estromal gastrintestinal (GIST).
A dose prescrita deve ser tomada oralmente, durante uma refeição e com um copo grande
de água. Doses de 400 ou 600 mg devem ser tomadas uma vez ao dia, enquanto que a
dose diária de 800 mg deve ser tomada em doses de 400 mg duas vezes ao dia, de manhã
e à noite.
Caso você tenha dificuldade para deglutir os comprimidos revestidos inteiros, você pode
dissolvê-los em um copo de água ou suco de maçã. O número de comprimidos necessários
deverá ser colocado num volume apropriado de bebida (aproximadamente 50 mL para um
comprimido de 100 mg, e 200 mL para um comprimido de 400 mg) e misturado com auxílio
de uma colher. A suspensão deve ser administrada imediatamente após a dissolução
completa do(s) comprimido(s).
Leia atentamente os itens acima e siga a orientação do seu médico.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a
duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o
aspecto do medicamento.
Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.
Quais os males que este medicamento pode causar?
Como todos os medicamentos, Glivec pode causar o aparecimento de reações
desagradáveis em algumas pessoas, que geralmente são de gravidade leve a moderada.
Não fique assustado com a lista de possíveis reações adversas, é possível que você
apresente algumas delas.
Algumas reações podem ser graves:
As seguintes reações adversas são comuns ou muito comuns (podem afetar de 1 a mais do
que 10 em cada 100 pacientes):
􀂃 Rápido aumento de peso, inchaço das extremidades (panturrilhas, tornozelos),
inchaço generalizado como inchaço na face (sinais de retenção de água);
􀂃 Fraqueza, sangramento ou contusão espontâneos, infecções freqüentes com sinais
como febre, calafrios, dor de garganta, úlceras na boca (sinais de baixo nível de
células sangüíneas).
As reações adversas abaixo são muito raras a incomuns (podem afetar menos do que 1 a
100 em cada 10000 pacientes):
􀂃 Palidez, cansaço, falta de ar, urina escura (sinais de baixo nível de células vermelhas
sanguíneas);
􀂃 Enfraquecimento repentino da visão, visão embaçada, sangramento visível no branco
do olho;
􀂃 Aperto ou dor no peito, ritmo cardíaco irregular (sinal de problemas cardíacos);
􀂃 Náusea, diarréia, vômito, dor abdominal, febre (sinais de doença inflamatória do
intestino);
􀂃 Rash (erupção cutânea), vermelhidão na pele, empolamento dos lábios, olhos, pele
ou boca, descamação da pele, febre, manchas vermelhas ou roxas na pele, prurido,
queimadura;
􀂃 Dor nos quadris ou dificuldade para andar;
􀂃 Inflamação e vermelhidão aguda da pele causada por uma infecção (sinal de
celulite);
􀂃 Dor de cabeça intensa, fraqueza ou paralisia de membros ou da face, dificuldade
para falar, perda repentina da consciência ou convulsões (sinais de distúrbios do
sistema nervoso);
􀂃 Diminuição da audição;
􀂃 Vertigens, tonturas ou desmaio;
􀂃 Dedos dos pés ou mãos dormentes ou frios (sinais da síndrome de Raynaud);
􀂃 Dor abdominal intensa, vômito com sangue, sangue nas fezes ou urina, ou fezes
escuras;
􀂃 Náusea, perda de apetite, urina escura ou amarelamento da pele ou dos olhos (sinais
de problemas no fígado);
􀂃 Diminuição da quantidade de urina, sede;
􀂃 Inchaço e dor em alguma parte do corpo;
􀂃 Tosse, dificuldade de respirar, respiração dolorosa;
􀂃 Fraqueza muscular, espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal (sinais de
mudanças no nível sanguíneo de potássio);
􀂃 Contusão (com hematoma local);
􀂃 Dor gástrica, náusea.
Informe imediatamente o seu médico se você apresentar qualquer uma das reações citadas
acima.
Outras reações adversas são muito comuns:
Essas reações podem afetar mais do que 10 em cada 100 pacientes:
􀂃 Dor de cabeça;
􀂃 Náusea, diarréia, vômito, indigestão, dor abdominal;
􀂃 Prurido, vermelhidão, queimadura, rash (erupção cutânea);
􀂃 Cãibras musculares, dor nos músculos e ossos, dor nas articulações;
􀂃 Inchaço das pálpebras ou ao redor do olho;
􀂃 Fadiga;
􀂃 Aumento do peso.
Se alguma dessas reações afetar você gravemente, avise o seu médico.
Outras reações adversas são comuns:
Essas reações podem afetar entre 1 e 10 em cada 100 pacientes:
􀂃 Insônia;
􀂃 Tontura;
􀂃 Formigamento, dor ou dormência das mãos, pés, pernas ou ao redor do quadril;
􀂃 Alterações no paladar;
􀂃 Diminuição da sensibilidade da pele;
􀂃 Olho com secreção e prurido, vermelhidão e inchaço (conjuntivite), aumento da
produção de lágrimas, olho seco;
􀂃 Rubores;
􀂃 Sangramentos nasais;
􀂃 Boca seca;
􀂃 Inchaço abdominal, flatulência, constipação, azia, náusea e dor estomacal (sinal de
gastrite);
􀂃 Resultados anormais em exames laboratoriais de função hepática;
􀂃 Pele seca;
􀂃 Prurido;
􀂃 Afinamento ou queda incomum de cabelo;
􀂃 Suores noturnos;
􀂃 Aumento da sensibilidade da pele ao sol (sinal de fotossensibilidade);
􀂃 Inchaço das articulações;
􀂃 Calafrios;
􀂃 Perda de peso;
􀂃 Perda de apetite;
􀂃 Ulceração na boca.
Se alguma dessas reações afetar você gravemente, avise o seu médico.
Se você perceber qualquer uma das reações adversas não mencionadas nessa bula,
informe ao médico.
ATENÇÃO: Este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, podem ocorrer efeitos
indesejáveis não conhecidos. Se isto ocorrer, o médico responsável deve ser
comunicado.
O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só
vez?
Se você tomou acidentalmente mais Glivec do que o recomendado, procure imediatamente
seu médico. Um tratamento médico pode ser necessário.
Onde e como devo guardar este medicamento?
Você deve guardar este medicamento em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) e
protegido da umidade, na embalagem original e em lugar seguro.
A data de validade está impressa no cartucho. Não use medicamentos com o prazo de
validade vencido.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
Classe terapêutica: inibidor da proteína tirosino-quinase (código ATC: LO1XE01).
O imatinibe inibe potencialmente o ponto de quebra da região Abelson (Bcr-Abl) da proteína
tirosino-quinase, seja in vitro, em nível celular ou in vivo. O composto inibe seletivamente a
proliferação e induz a apoptose em linhagens celulares Bcr-Abl positivas bem como em
células leucêmicas frescas de pacientes com LMC cromossomo Philadelphia (Ph) positivo e
leucemia linfoblástica aguda (LLA). Em ensaios de transformação de colônias celulares
utilizando amostras ex vivo de sangue periférico e medula óssea, o imatinibe induz a inibição
seletiva de colônias Bcr-Abl positivas de pacientes com LMC.
In vivo, o composto demonstra atividade anti-tumoral como agente único em modelos
animais utilizando células tumorais Bcr-Abl positivas.
Adicionalmente, o imatinibe é um inibidor potente dos receptores da tirosino-quinase para o
fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF) e fator estimulante das células
germinativas pluripotentes (SCF), o c-Kit, e inibe os eventos celulares mediados pelos PDGF
e SCF. In vitro, o imatinibe inibe a proliferação e induz a apoptose das células tumorais do
estroma gastrintestinal (GIST), as quais expressam uma mutação de ativação do c-Kit. O
imatinibe inibe a sinalização e a proliferação de células guiadas pelo PDGFR desregulado,
Kit e pela atividade da Abl quinase.
Farmacocinética
A farmacocinética do Glivec foi avaliada ao longo de um intervalo posológico de 25 a 1000
mg. Os perfis farmacocinéticos plasmáticos foram analisados no dia 1 e no dia 7 ou 28,
quando as concentrações plasmáticas atingiram o estado de equilíbrio.
- Absorção
A biodisponibilidade absoluta média para o imatinibe é 98%. O coeficiente de variação para
a AUC (área sob a curva) plasmática do imatinibe está no intervalo de 40-60% após uma
dose oral. Quando administrado com uma refeição rica em gorduras, a taxa de absorção do
imatinibe foi minimamente reduzida (redução de 11% na Cmáx e prolongamento do tmáx em
1,5 h), com uma pequena redução na AUC (7,4%) quando comparada com as condições de
jejum.
- Distribuição
Em concentrações de imatinibe clinicamente relevantes, a ligação às proteínas plasmáticas
foi aproximadamente 95% com base em experimentos in vitro, principalmente à albumina e
à alfa-glicoproteína ácida, com uma baixa ligação às lipoproteínas.
- Metabolismo
O principal metabólito circulante em humanos é o derivado piperazínico N-desmetilado
(CGP71588), o qual apresenta in vitro uma potência similar ao do composto original. A AUC
(área sob a curva) plasmática para este metabólito foi de somente 16% da AUC do
imatinibe. A ligação da proteína plasmática do metabólito N-desmetilado é similar àquela do
composto original.
- Eliminação
Com base na recuperação do(s) composto(s) após uma dose oral de imatinibe marcado com
14C, aproximadamente 81% da dose foi eliminada pelas fezes (68% da dose) e pela urina
(13% da dose), no período de 7 dias. O imatinibe inalterado respondeu por 25% da dose
(5% na urina, 20% nas fezes), sendo o restante metabólitos.
- Farmacocinética plasmática
Após a administração oral em voluntários sadios, o t1/2 foi de aproximadamente 18 h,
sugerindo que uma dose diária é adequada. O aumento na AUC (área sob a curva) média
com o aumento da dose foi linear e proporcional à dose no intervalo de 25-1000 mg de
imatinibe, após administração oral. Não houve alteração da cinética do imatinibe com a
administração repetida e o acúmulo foi de 1,5-2,5 vezes, no estado de equilíbrio, quando
administrado uma vez por dia.
- Farmacocinética em populações
Com base na análise da farmacocinética em populações, houve um pequeno efeito da idade
sobre o volume de distribuição (aumento de 12% em pacientes com idade > 65 anos). É
improvável que esta mudança seja clinicamente significativa. O efeito do peso corporal na
depuração do imatinibe é tal que, para um paciente pesando 50 kg, espera-se que a
depuração média seja de 8,5 L/h, enquanto que para um paciente pesando 100 kg a
depuração irá aumentar para 11,8 L/h. Estas alterações não são consideradas suficientes
para justificar um ajuste da dose com base no peso corporal. Não há diferenças entre
homens e mulheres com relação à cinética de imatinibe.
A análise farmacocinética da população de pacientes do estudo de fase III (LMC
recentemente diagnosticada) demonstrou que o efeito de covariante e medicação
concomitante é pequeno e não justificam ajuste de dose.
- Insuficiência funcional orgânica
O imatinibe e os seus metabólitos não são excretados através dos rins numa extensão
significativa. Pacientes com insuficiência renal leve e moderada parecem apresentar uma
exposição plasmática maior do que em pacientes com função renal normal. O aumento é
aproximadamente de 1,5 a 2,0 vezes, correspondente a uma elevação de 1,5 vezes da
glicoproteína alfa-ácida plasmática, à qual o imatinibe se liga fortemente. O clearance
(depuração) do imatinibe é provavelmente similar entre pacientes com insuficiência renal e
aqueles com função renal normal, uma vez que a excreção renal representa a menor via de
eliminação do imatinibe (vide ”Posologia”, “Advertências” e “Farmacodinâmica”)
Embora os resultados da análise farmacocinética tenham mostrado que há variações
consideráveis entre sujeitos, a exposição média ao imatinibe não aumentou em pacientes
com graus variados de insuficiência hepática comparados a pacientes com função hepática
normal (vide “Posologia“, “Advertências“, “Reações adversas“, “Farmacocinética“,
“Farmacodinâmica“).
Dados de segurança pré-clínicos
O imatinibe foi avaliado em estudos de farmacologia de segurança, toxicidade de doses
repetidas, genotoxicidade e toxicidade reprodutiva. Os órgãos-alvo associados à ação
farmacológica do imatinibe incluem a medula óssea, o sangue periférico, os tecidos
linfóides, as gônadas e o trato gastrintestinal. Outros órgãos-alvo incluem o fígado e os rins.
O imatinibe foi embriotóxico e teratogênico em ratos.
Os resultados encontrados em um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos
recebendo 15, 30 e 60 mg/kg/dia de imatinibe demonstraram uma redução estatisticamente
significativa na longevidade de machos que recebiam 60 mg/kg/dia e de fêmeas que
recebiam doses maiores que 30 mg/kg/dia. Exames histológicos dos descendentes
revelaram cardiomiopatia (em ambos os sexos), nefropatia progressiva crônica (fêmeas) e
papiloma de glândula prepucial como causas principais das mortes ou razões para o
sacrifício do animal. Os órgãos-alvo com lesões neoplásicas foram rins, bexiga urinária,
uretra, glândulas prepucial e clitorial, intestino delgado, glândulas paratireóides, glândulas
adrenais e estômago não-glandular. Os níveis de efeitos não observados para os vários
órgãos-alvo com lesões neoplásicas foram 30 mg/kg/dia para os rins, bexiga urinária, uretra,
intestino delgado, glândulas paratireóides, glândulas adrenais e estômago não-glandular e
15 mg/kg/dia para as glândulas prepucial e clitorial.
O papiloma/carcinoma de glândula prepucial/clitorial foi reportado com 30 e 60 mg/kg/dia,
representando aproximadamente 0,5 a 4 ou 0,3 a 2,4 vezes a exposição humana diária
(baseado na AUC) após uma dose de 400 mg/dia ou 800 mg/dia, respectivamente, e 0,4 a
3,0 vezes a exposição diária em crianças (baseado na AUC) a 340 mg/m2. O
adenoma/carcinoma, papiloma de bexiga urinária e uretra, adenocarcinomas do intestino
delgado, adenomas das glândulas paratireóides, tumores medulares benignos e malignos
das glândulas adrenais e papilomas/carcinomas do estômago não glandular foram
observados a uma dose de 60 mg/kg/dia.
A relevância destes achados nos estudos de carcinogenicidade em ratos para humanos não
é conhecida. Uma análise dos dados de segurança de estudos clínicos e relatos
espontâneos de eventos adversos não fornece evidências de um aumento na incidência
geral de malignidades em pacientes tratados com imatinibe comparado com a incidência na
população em geral.
As lesões não neoplásicas não identificadas na fase inicial dos estudos pré-clínicos foram no
sistema cardiovascular, pâncreas, órgãos endócrinos e dentes. As alterações mais
importantes incluíram hipertrofia e dilatação cardíaca, desenvolvendo sinais de insuficiência
cardíaca em alguns animais.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
- Estudos Clínicos em LMC
A eficácia de Glivec baseia-se nas taxas globais de resposta hematológica e citogenética e
na sobrevida livre de progressão, em LMC. Exceto em LMC recentemente diagnosticada em
fase crônica, não existem estudos clínicos controlados demonstrando benefício clínico, tais
como melhora nos sintomas relacionados à doença ou aumento na sobrevida.
Foram conduzidos três grandes estudos internacionais, abertos, não controlados, de fase II
incluindo pacientes com leucemia mielóide crônica (LMC) cromossomo Philadelphia positivo
(Ph) na doença em fase avançada, blástica ou acelerada, outras leucemias Ph ou em
LMC em fase crônica com falha à terapêutica anterior com alfa-interferona (IFN).
Foi conduzido um estudo extenso, aberto, multicêntrico, internacional, randomizado, de fase
III em pacientes com LMC Ph recentemente diagnosticada.
Em todos os estudos clínicos, 38-40% dos pacientes tinham idade inferior ou igual a 60 anos
e 10-12% dos pacientes tinham 70 anos ou mais.
Fase crônica, recentemente diagnosticada: este estudo de fase III comparou o tratamento
com Glivec em monoterapia ou uma combinação de alfa-interferona (IFN) mais Citosina
Arabinosídeo (Ara-C). Foi permitido aos pacientes não apresentando resposta (sem
resposta hematológica completa - RHC aos 6 meses, leucócitos em aumento, sem resposta
citogenética Major (RCM) aos 24 meses), ou com perda da resposta (perda de RHC ou de
RCM) ou intolerância severa ao tratamento, serem transferidos para o braço de tratamento
alternativo. No braço recebendo Glivec, os pacientes foram tratados com 400 mg, via oral,
diariamente. No braço recebendo IFN, os pacientes foram tratados com uma dose alvo de
IFN de 5 MUI/m2/dia por via subcutânea em combinação com Ara-C 20 mg/m2/dia por via
subcutânea por 10 dias/mês.
Um total de 1106 pacientes foram randomizados em 177 centros de 16 países, 553 para
cada braço. As características basais foram bem balanceadas entre os dois braços. A idade
mediana foi 51 anos (faixa entre 18-70 anos), 21,9% dos pacientes com idade ≥ 60 anos.
Cinqüenta e nove por cento dos pacientes eram do sexo masculino e 41% do sexo feminino;
89,9% caucasianos e 4,7% de raça negra. Por ocasião da data de corte desta análise (5
anos após o recrutamento do último paciente), a duração média do tratamento de primeira
linha foi 60 e 8 meses nos braços de Glivec e IFN, respectivamente. A duração média do
tratamento de segunda linha com Glivec foi de 45 meses. Sessenta e nove porcento dos
pacientes randomizados para Glivec ainda estão recebendo tratamento de primeira linha.
Nestes pacientes, a dose média de Glivec foi de 382 ± 50 mg. Em geral, em pacientes
recebendo Glivec como primeira linha de tratamento, a dose média diária administrada foi de
389 ± 71 mg. Como conseqüência de uma taxa mais elevada tanto de descontinuações
como de transferências para o braço alternativo de tratamento, somente 3% dos pacientes
randomizados para IFN ainda estão recebendo tratamento de primeira linha. No braço de
IFN, a retirada do consentimento (14%) foi a razão mais freqüente para descontinuação da
terapia de primeira linha, e a razão mais freqüente para a transferência para o braço de
Glivec foi intolerância grave ao tratamento (26%) e progressão da doença (14%). O objetivo
primário de avaliação de eficácia do estudo foi a sobrevida livre de progressão. Define-se
como progressão da doença, a ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos:
progressão para a fase acelerada ou crise blástica (FA/CB), óbito, perda de RHC, ou RCM
ou, em pacientes que não conseguiram atingir RHC, o aumento de leucócitos, apesar do
tratamento terapêutico apropriado. Resposta citogenética Major, resposta hematológica,
resposta molecular (avaliação da doença residual mínima), tempo até a fase acelerada ou
crise blástica e sobrevida foram os principais objetivos secundários de avaliação de eficácia.
Os dados de resposta são apresentados na Tabela 1.
Tabela 1. Estudo da resposta em LMC recentemente diagnosticada (dados de 60 meses)
(Melhores taxas de resposta) Glivec IFN Ara-C
n = 553 n = 553
Resposta hematológica
Taxa de RHC n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)*
[IC de 95%] [94,7%; 97,9%] [52,4%; 60,8%]
Resposta citogenética
Major n (%) 490 (88,6%) 129 (23,3%)
[IC de 95%] [85,7%; 91,1%] [19,9%; 27,1%]
completa n (%) 454 (82,1%) 64 (11,6)
parcial n (%) [1] 36 (6,5%) 65 (11,8%)
Resposta molecular
Major aos 12 meses (%) 40%* 2%*
Major aos 24 meses (%) 54% NA**
* < 0,001, teste exato de Fischer.
**dados insuficientes, somente dois pacientes com amostras
disponíveis
Critérios de resposta hematológica (todas as respostas devem ser
confirmadas após ≥ 4 semanas): leucócitos < 10 x 109/L, plaquetas <
450 x 109/L, mielócito metamielócito < 5% no sangue, ausência de
blastos e promielócitos no sangue, basófilos < 20%, ausência de
comprometimento extramedular.
Critérios de resposta citogenética: completa (0% metáfases Ph),
parcial (1-35%), Minor (36-65%) ou mínima (66-95%). A reposta
citogenética Major (0-35%) combina ambas as respostas completa e
parcial [1].
Critérios de resposta molecular Major: no sangue periférico, redução
de ≥ 3 logaritmos na quantidade de transcritos de Bcr-Abl (medidos por
ensaio de PCR por transcriptase reversa quantitativo em tempo real)
comparado em relação a um valor basal padronizado.
As taxas de resposta hematológica completa (RHC), resposta citogenética Major (RCM) e
resposta citogenética completa (RCC) no tratamento de primeira linha foram estimadas
usando o método de Kaplan-Meier, para os quais as não-respostas foram censuradas na
data do último exame. Usando este método, as taxas de resposta acumulativa estimada
para o tratamento de primeira linha com Glivec são mostradas na Tabela 2.
Tabela 2. Resposta acumulativa estimada para tratamento de primeira linha com Glivec
Meses em terapia RHC (%) RCM (%) RCC (%)
12 meses 96,4% 84,6% 69,5%
24 meses 97,2% 89,5% 79,7%
36 meses 97,2% 91,1% 83,6%
48 meses 98,2% 91,9% 85,2%
60 meses 98,4% 91,9% 86,7%
Para análise dos resultados de longa duração, os pacientes randomizados para receber
Glivec foram comparados aos pacientes randomizados para receber IFN. Os pacientes
transferidos antes da progressão não foram censurados no momento da transferência, e os
eventos que ocorreram nestes pacientes após a transferência foram atribuídos ao
tratamento randomizado inicial.
Em cinco anos de acompanhamento, havia 86 (15,6%) eventos com progressão no braço de
Glivec: 35 (6,3%) envolvendo progressão para FA/CB, 28 (5,1%) envolvendo perda de RCM,
14 (2,5%) envolvendo perda de RHC ou aumento em leucócitos e 9 (1,6%) envolvendo
óbitos não relacionados a LMC. Em contraste, houve 155 (28,0%) eventos no braço
recebendo IFN Ara-C dos quais 128 ocorreram durante o tratamento de primeira linha com
IFN Ara-C.
A taxa estimada para sobrevida livre de progressão aos 60 meses é 83,2% com 95% IC
(79,87) no braço de Glivec e 64,1% (59,69) no braço controle (p < 0,001) (Figura 1). As
taxas anuais de progressão para Glivec foram 3,3% no primeiro ano após início do estudo,
7,5% no segundo ano e 4,8%, 1,5% e 0,9% no terceiro, quarto e quinto ano,
respectivamente.
A taxa estimada de pacientes livres de progressão para a fase acelerada ou crise blástica
aos 60 meses foi significativamente mais alta no braço de Glivec comparado ao braço de
IFN (92,9% versus 86,2%, p < 0,001) (Figura 2). A taxa anual de progressão diminuiu com o
tempo de terapia: taxas anuais de progressão da doença para fase acelerada ou crise
blástica foram 1,5%, 2,8%, 1,6%, 0,9% e 0,6% do primeiro ao quinto ano, respectivamente.
Figura 1. Tempo até a progressão (princípio ITT)
Figura 2. Tempo até a progressão para Fase Acelerada ou Crise Blástica (princípio ITT)
Um total de 57 (10,3%) e 73 (13,2%) pacientes foram a óbito nos grupos de Glivec e IFN
Ara-C, respectivamente. Aos 60 meses, a sobrevida global estimada é 89,4% (86,92) vs
85,6% (82,89) nos grupos randomizados de Glivec e IFN Ara-C, respectivamente (p =
0,049, teste log rank). Este objetivo de tempo para o evento foi fortemente afetado pela alta
taxa de transferência do grupo IFN Ara-C para o grupo de Glivec. Além disso, um grande
número de pacientes recebeu transplante de medula óssea (TMO) após a descontinuação
do tratamento de estudo no grupo IFN Ara-C (n = 61, 34 após transferência para Glivec)
comparado com o grupo de Glivec (n = 44, 8 após transferência para IFN). Quando
censurados os 39 óbitos que ocorreram após o transplante de medula óssea, as taxas
estimadas de sobrevida aos 60 meses foram 91,6% vs 90,0% (p = 0,261, teste log rank).
Apenas 23 (4,2%) óbitos (antes do TMO) do grupo de pacientes do Glivec foram atribuídos a
LMC, comparado à 37 (6,7%) dos pacientes do grupo IFN Ara-C. Quando considerado
apenas os óbitos relacionados à LMC e desconsiderando quaisquer óbitos após TMO ou
devido a quaisquer outras razões, as taxas estimadas de sobrevida aos 60 meses foram
95,4% vs 92,2% (p = 0,021, teste log rank). O efeito do tratamento com Glivec na sobrevida
da fase crônica, em LMC recentemente diagnostica, foi examinado em uma análise
retrospectiva dos dados de Glivec reportados acima com os dados primários em um outro
estudo de fase III usando IFN Ara-C (n = 325) em um esquema terapêutico idêntico. Nesta
publicação, a superioridade de Glivec sobre IFN Ara-C em relação a sobrevida global foi
comprovada (p < 0,001): dentro de 42 meses, 47 (8,5%) pacientes de Glivec e 63 (19,4%)
pacientes de IFN Ara-C foram a óbito.
O grau de resposta citogenética afetou claramente nos resultados de longa duração em
pacientes sendo tratados com Glivec. Visto que uma estimativa de 97% (93%) dos pacientes
com RCC (RCP – resposta citogenética parcial) aos 12 meses estavam livres de progressão
para FA/CB aos 60 meses, somente 81% dos pacientes sem RCM aos 12 meses estavam
livres de progressão para LMC avançada aos 60 meses (p < 0,001 total, p = 0,20 entre RCC
e RCP). Com base no marco de 18 meses, as estimativas foram 99%, 90% e 83%
respectivamente, incluindo também uma diferença estatisticamente significante entre RCC e
RCP (p < 0,001).
O monitoramento molecular representou uma informação prognóstica adicional importante.
Para pacientes com RCC e redução de transcritos Bcr-Abl de pelo menos 3 logaritmos aos
12 meses, a probabilidade de permanecer livre de progressão de doença aos 60 meses foi
numericamente maior quando comparados a pacientes que tiveram RCC e uma redução
menor do que 3 log (95% vs 89%, p = 0,068), e significantemente maior quando comparados
ao pacientes que não alcançaram RCC aos 12 meses (70%, p < 0,001). Considerando
somente a progressão para FA/CB, as taxas estimadas sem evento foram 100%, 95% e
88%, respectivamente (p < 0,001 total, p = 0,007 entre RCC com e sem RMM – reposta
molecular Major). Considerando o marco de 18 meses, as taxas estimadas sem FA/CB aos
60 meses foram 100% para pacientes com RCC e RMM, 98% para pacientes com RCC mas
sem RMM e apenas 87% para pacientes sem RCC (p < 0,001 total, p = 0,105 entre RCC
com e sem RMM).
Neste estudo, foram permitidos escalonamentos de dose de 400 mg ao dia para 600 mg ao
dia, e depois, de 600 mg ao dia para 800 mg ao dia. Após 42 meses de acompanhamento,
11 pacientes que atingiram uma resposta hematológica completa aos 3 meses e uma
resposta citogenética Major aos 12 meses, enquanto em uso de dose de 400 mg ao dia,
tiveram perda confirmada (dentro de 4 semanas) de suas respostas citogenéticas. Entre
estes 11 pacientes, 4 pacientes foram escalonados até 800 mg ao dia, 2 dos quais
recuperaram resposta citogenética (1 parcial e 1 completa, o último também atingiu resposta
molecular), enquanto que dos 7 pacientes nos quais a dose não foi escalonada, somente um
recuperou resposta citogenética completa. A porcentagem de algumas reações adversas foi
mais alta nos 40 pacientes nos quais a dose foi escalonada para 800 mg ao dia comparada
com a população de pacientes antes do aumento da dose (n = 551). As reações adversas
mais freqüentes incluíram hemorragias gastrintestinais, conjuntivite e elevação de
transaminases ou bilirrubina. Outras reações adversas foram reportadas com freqüência
menor ou igual.
A Qualidade de Vida (QdV) foi medida utilizando-se o instrumento validado FACT-BRM.
Todos os domínios foram avaliados e revelaram escores significativamente mais elevados
para o braço de Glivec comparado ao braço de IFN. Os dados de QdV mostraram que os
pacientes mantêm seu bem-estar enquanto estão sendo tratados com Glivec.
Fase crônica, pós-falha à interferona: 532 pacientes foram tratados com uma dose inicial de
400 mg. Os pacientes foram distribuídos em três categorias principais: falha hematológica
(29%), falha citogenética (35%) ou intolerância à interferona (36%). Os pacientes haviam
recebido previamente uma média de 14 meses de tratamento com interferona em doses ≥
25 x 106 UI/semana e encontravam-se todos em fase crônica tardia, com um tempo médio
de diagnóstico de 32 meses. A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta
citogenética Major (resposta citogenética completa resposta citogenética parcial, ou seja, 0
a 35% de metáfases Ph na medula óssea).
Neste estudo, 65% dos pacientes atingiram resposta citogenética Major que foi completa em
53% dos pacientes (Tabela 3). Foi atingida resposta hematológica completa em 95% dos
pacientes.
Fase acelerada: foram admitidos 235 pacientes com doença em fase acelerada. Os
primeiros 77 pacientes iniciaram tratamento com 400 mg, o protocolo foi emendado
subseqüentemente para permitir a administração de doses mais elevadas e os 158
pacientes remanescentes iniciaram com 600 mg.
A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta hematológica, relatada como resposta
hematológica completa, sem evidência de leucemia (isto é, clareamento de blastos da
medula e do sangue, mas sem recuperação total do sangue periférico como nas respostas
completas), ou retorno à fase crônica da LMC. Foi atingida uma resposta hematológica
confirmada em 71,5% dos pacientes (Tabela 3). Importante referir que, 27,7% dos pacientes
também atingiram resposta citogenética Major, a qual foi completa em 20,4% dos pacientes.
Para os pacientes tratados com 600 mg, a estimativa atual para as medianas de sobrevida
livre de progressão de doença e de sobrevida global foi de 22,9 e 42,5 meses,
respectivamente. Em uma análise multivariada, a dose de 600 mg foi associada com a
melhora do tempo para a progressão de doença, independente da contagem de plaquetas,
blastos sangüíneos e hemoglobina ≥ 10 g/L.
Crise blástica mielóide: foram admitidos 260 pacientes com crise blástica mielóide. Noventa
e cinco pacientes (37%) haviam recebido quimioterapia prévia para tratamento de fase
acelerada ou de crise blástica (“pacientes pré-tratados”) enquanto que 165 (63%) não
haviam recebido quimioterapia prévia (“pacientes não tratados”). Os primeiros 37 pacientes
iniciaram o tratamento com a dose de 400 mg, o protocolo foi emendado subseqüentemente
para permitir a administração de doses mais elevadas e os 223 pacientes remanescentes
iniciaram o tratamento com 600 mg.
A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta hematológica relatada como uma
resposta hematológica completa, sem evidência de leucemia, ou retorno à fase crônica da
LMC utilizando os mesmos critérios usados para o estudo em fase acelerada. Neste estudo,
31% dos pacientes atingiram resposta hematológica (36% em pacientes não tratados
previamente e 22% tratados previamente). A taxa de resposta também foi mais elevado nos
pacientes tratados com 600 mg (33%), quando comparados aos pacientes tratados com 400
mg (16%, p = 0,0220). A estimativa atual de sobrevida mediana dos pacientes não tratados
e dos tratados previamente foi de 7,7 e 4,7 meses, respectivamente.
Tabela 3. Resposta em LMC
Estudo 0110
Dados de 37
meses
Estudo 0109
Dados de 40,5
meses
Estudo 0102
Dados de 38
meses
Fase crônica,
Falha ao IFN
Fase acelerada Crise blástica
mielóide
(n = 532) (n = 235) (n = 260)
% de pacientes (IC95%)
Resposta hematológica1 95% (92,3-96,3) 71% (65,3-77,2) 31% (25,2-36,8)
Resposta hematológica completa
(RHC)
95% 42% 8%
Sem evidência de leucemia (SEL) Não aplicável 12% 5%
Retorno à fase crônica (RFC) Não aplicável 17% 18%
Resposta citogenética Major2 65% (61,2-69,5) 28% (22,0-33,9) 15% (11,2-20,4)
Completa 53% 20% 7%
Parcial 12% 7% 8%
1Critérios de resposta hematológica (todas as respostas devem ser confirmadas após 4
semanas):
RHC: estudo 0110 [leucócitos < 10 x 109/L, plaquetas < 450 x 109/L, mielócito
metamielócito < 5% no sangue, ausência de blastos e promielócitos no sangue, basófilos <
20%, ausência de comprometimento extramedular] e nos estudos 0102 e 0109 [CAN ≥ 1,5 x
109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L, ausência de blastos no sangue, blastos na medula óssea <
5% e ausência de doença extramedular].
SEL: mesmos critérios utilizados para a RHC, mas CAN ≥ 1 x 109/L e plaquetas ≥ 20 x 109/L
(somente 0102 e 0109).
RFC: < 15% blastos na medula óssea e sangue periférico, < 30% blastos promielócitos na
medula óssea e no sangue periférico, < 20% basófilos no sangue periférico, ausência de
doença extramedular exceto no baço e no fígado (somente 0102 e 0109).
2Critérios de resposta citogenética:
Uma resposta citogenética Major combina ambas as respostas citogenéticas completas e
parciais: completas (0% metáfases Ph) e parciais (1-35%).
Estudos Clínicos em LLA Ph
Um total de 758 pacientes com LLA Ph recentemente diagnosticada ou com doença
recidivada/refratária foram incluídos em 10 estudos clínicos, dos quais nove foram estudos
não-controlados e um estudo foi randomizado.
LLA recentemente diagnosticada: em um estudo controlado (ADE10) de imatinibe versus
quimioterapia de indução em 55 pacientes recentemente diagnosticados com idade de 55
anos ou mais, imatinibe foi usado como agente único e induziu uma taxa significantemente
maior de resposta hematológica completa do que de quimioterapia (96,3% vs. 50%; p =
0,0001). Quando a terapia de resgate com imatinibe foi administrada em pacientes que não
responderam ou que tiveram resposta pobre à quimioterapia, 9 (81,8%) de 11 pacientes
atingiram uma resposta hematológica completa. Este efeito clínico foi associado com uma
redução em transcritos Bcr-Abl maior nos pacientes tratados com imatinibe do que no braço
de quimioterapia após 2 semanas de terapia (p = 0,02). Todos os pacientes receberam
imatinibe e quimioterapia de consolidação após indução e os níveis de transcritos Bcr-Abl
foram idênticos nos dois braços nas 8 semanas. Como esperado com base no desenho do
estudo, nenhuma diferença foi observada na duração da remissão, sobrevida livre de
doença ou sobrevida global, embora pacientes com resposta molecular completa e que
permaneceram com doença residual mínima tiveram um resultado melhor em termos de
duração da remissão (p = 0,01) e sobrevida livre de doença (p = 0,02).
Os resultados observados em uma população de 211 pacientes com LLA Ph recentemente
diagnosticada em quatro estudos clínicos não-controlados (AAU02, ADE04, AJP01 e
AUS01) são consistentes com os resultados descritos acima, conforme demonstrado na
tabela 3. O imatinibe, em combinação com quimioterapia de indução, resultou em uma taxa
de resposta hematológica completa de 93% (147 de 158 pacientes avaliáveis) e em uma
taxa de resposta citogenética Major de 90% (19 de 21 pacientes avaliáveis). A taxa de
resposta molecular completa foi 48% (49 de 102 pacientes avaliáveis).
Similarmente, em dois estudos clínicos não-controlados (AFR09 e AIT04) nos quais 49
pacientes com LLA Ph recentemente diagnosticada com idade de 55 anos ou mais
receberam imatinibe combinado com esteróides com ou sem quimioterapia, houve uma taxa
de resposta hematológica completa de 89% nessa população e uma taxa de resposta
molecular completa de 26% em 39 pacientes avaliáveis. A sobrevida livre de doença (SLD) e
a sobrevida global (SG) excederam um ano e foram superiores ao controle histórico (SLD p
< 0,001; SG p < 0,01) em três estudos (AJP01, AUS01 e AFR09).
Tabela 3. Efeito de imatinibe em pacientes com LLA Ph recentemente diagnosticada
Estudo AAU02 ADE04 AJP01 AUS01 AFR09 AIT04 ADE10§
imatinib imatinibe imatinibe e imatinibe imatinibe imatinibe imatinib Qt
e e Qt e Qt Qt e Qt e Qt /
esteróides
e
esteróide
s
e
Coorte 2
N
(avaliáve
l para
Qt)
12 45 80 21 29 18 27 26
RHC (%) 58 95 96 95 72 100 96 50*
IC 95% 28 - 85 85 - 99 89 - 99 76 - 100 53 - 87 82 - 100 81 - 100 30 – 70
Controle
s
histórico
s de
RHC
[Qt]
51
(p <
0,0001)
61 – 94
(p <
0,01)
29
(p =
0,003)
N (geral) 24 47 80 20 30 19 28 27
Estudo AAU02 ADE04 AJP01 AUS01 AFR09 AIT04 ADE10§
1 ano de
SLD (%)
NA NA 61 6 87 60 - 54
média
de SLD
(m)
- - - - - 15 -
1 ano de
SG (%)
61
13&
NA 76 5 - 68 - 54
1 ano de
SG (%)
- NA - 75** - - -
média
de SG
(m)
- - - - - 20 -
RHC = resposta hematológica completa
Qt = quimioterapia
m = meses
NA = não se aplica
* p < 0,01
§ após indução
** nos 20 primeiros pacientes recentemente diagnosticados e recidivados/refratários
& em todos pacientes, incluindo recentemente diagnosticados, pacientes recidivados e com LMC em
crise blástica.
Estudos Clínicos em GIST
Foi conduzido um estudo internacional, randomizado, aberto, de fase II em pacientes com
tumor estromal gastrintestinal (GIST) metastático ou inoperável. Neste estudo foram
incluídos 147 pacientes, os quais foram randomizados para tratamento com 400 mg ou 600
mg por via oral uma vez ao dia, por até 36 meses. Estes pacientes tinham entre 18 e 83
anos e apresentavam diagnóstico patológico de GIST c-Kit-positivo, metastático e/ou
inoperável.
A evidência primária de eficácia foi estabelecida com base nas taxas de resposta objetiva.
Os tumores deviam ser mensuráveis em pelo menos um sítio da doença, e a caracterização
da resposta baseou-se nos critérios do Southwestern Oncology Group (SWOG). Em um
estudo, 83% dos pacientes atingiram tanto a resposta completa, resposta parcial ou doença
estável. Os resultados estão apresentados na Tabela 4.
Tabela 4. Melhor resposta tumoral no estudo clínico STIB2222 (GIST)
Todas as doses
(n = 147)
400 mg n = 73
600 mg n = 74
Melhor resposta n (%)
Resposta completa 1 (0,7)
Resposta parcial 98 (66,7)
Doença estável 23 (15,6)
Progressão da doença 18 (12,2)
Não avaliável 5 (3,4)
Desconhecida 2 (1,4)
Não foram encontradas diferenças nas taxas de resposta entre os dois grupos de dosagem.
Um número significante de pacientes que obteve estabilização da doença no momento da
análise interina atingiu uma resposta parcial com o prolongamento do tratamento (mediana
de acompanhamento de 31 meses). O tempo mediano para resposta foi de 13 semanas
(95% IC 12-23). O tempo mediano para a falha de tratamento em respondedores foi de 122
semanas (95% IC 106-147), enquanto que na população geral do estudo foi de 84 semanas
(95% IC 71-109). A mediana de sobrevida global não foi alcançada. A estimativa Kaplan-
Meier para sobrevida após 36 meses de acompanhamento é de 68% (Figura 3).
Adicionalmente, não há diferença da sobrevida entre pacientes que atingiram a doença
estável e pacientes que atingiram a resposta parcial (Figura 4).
Figura 3: Estimativa Kaplan-Meier de sobrevida global desde o início do estudo por
tratamento
Hazard ratio: 0,852, teste log rank test p = 0,5537
Figura 4: Estimativa Kaplan-Meier de sobrevida global desde o início do estudo pela melhor
resposta.
Em dois estudos clínicos (estudo B2222 e um estudo intergrupo S0033), a dose diária de
Glivec foi escalonada para 800 mg em pacientes que progrediram com as doses diárias
mais baixas de 400 mg ou 600 mg. A dose diária foi escalonada para 800 mg em um total de
103 pacientes: 6 pacientes atingiram uma resposta parcial e 21, a estabilização de sua
doença após aumento da dose, indicando benefício clínico global de 26%. A partir dos
dados de segurança disponíveis, escalonando a dose para 800 mg por dia em pacientes que
progridem com doses mais baixas de 400 mg ou 600 mg ao dia parece não afetar o perfil de
segurança de Glivec.
Estudos clínicos em insuficiência hepática
Em um estudo de pacientes com graus variados de insuficiência hepática (leve, moderada e
grave - vide Tabela 5 abaixo, para classificação da função hepática), a exposição média ao
imatinibe (AUC normalizada por dose) não aumentou comparada aos pacientes com função
hepática normal. Neste estudo, 500 mg ao dia foi usado com segurança em pacientes com
insuficiência hepática leve e 300 mg ao dia foi usado em outros pacientes. Embora tenha-se
utilizado somente a dose de 300 mg ao dia em pacientes com insuficiência hepática
moderada e grave, a análise farmacocinética projeta que 400 mg pode ser usado com
segurança (vide “Posologia“, “Advertências“, “Reações adversas“, “Farmacocinética“).
Tabela 5: Classificação da função hepática
Insuficiência
hepática
Testes de função hepática
Leve Bilirrubina total: = 1,5 LSN
SGOT: > LSN (pode ser normal ou < LSN se bilirrubina total for >
LSN)
Moderada Bilirrubina total: > 1,5–3,0 LSN
SGOT: qualquer
Grave Bilirrubina total: > 3-10 LSN
SGOT: qualquer
30.07.07
LSN = limite superior para a instituição
SGOT = transferase oxaloacética glutâmica sérica
Estudos clínicos em insuficiência renal
Em um estudo de pacientes com graus variáveis de disfunção renal (leve, moderada e grave
– vide tabela 6 abaixo para classificação da função renal), a exposição significativa a
imatinibe (dose normalizada pela área sob a curva - AUC) aumentou 1,5 a 2,0 vezes
comparada a pacientes com função renal normal, os quais apresentaram um nível elevado
de glicoproteína-alfa ácida plasmática, uma proteína na qual o imatinibe se liga fortemente.
Nenhuma relação entre a exposição de imatinibe e a gravidade da deficiência renal foi
observada. Neste estudo, 800 mg por dia foram usados com segurança em pacientes com
disfunção renal leve e 600 mg por dia foram usados em disfunção renal moderada. As doses
de 800 mg não foram testadas em pacientes com disfunção renal moderada devido ao
número limitado de pacientes admitidos. Da mesma maneira, apenas dois pacientes com
disfunção renal grave foram admitidos nas doses baixas (100 mg) e as doses maiores não
foram testadas. Nenhum dos pacientes em hemodiálise foram admitidos neste estudo.
Dados de literatura mostraram que uma dose diária de 400 mg foi bem tolerada em um
paciente em hemodiálise com doença renal em estágio terminal. A farmacocinética de
exposição plasmática neste paciente caiu dentro da faixa de valores de imatinibe e seus
metabólitos CGP74588 observados em pacientes com função renal normal. A diálise não
mostrou intervir na cinética plasmática do imatinibe. Como a excreção renal representa a
menor via de eliminação do imatinibe, pacientes com insuficiência renal grave e em diálise
poderiam receber tratamento de dose inicial de 400 mg. Entretanto, recomenda-se cautela
com estes pacientes. A dose pode ser reduzida se houver intolerância, ou aumentada em
caso de falta de eficácia (vide “Posologia”, “Advertências” e “Farmacocinética”).
Tabela 6. Classificação da função renal
Disfunção renal Testes de função renal
Leve CCr = 40-59 mL/min
Moderada CCr = 20-39 mL/min
Grave CCr = < 20 mL/min
CCr = Clearance (depuração) de creatinina
INDICAÇÕES
Glivec é indicado para o tratamento de:
- pacientes adultos com leucemia mielóide crônica (LMC) recentemente diagnosticada,
cromossomo Philadelphia positivo, bem como para o tratamento de pacientes com LMC
cromossomo Philadelphia positivo em crise blástica, fase acelerada, ou fase crônica após
falha ou intolerância à terapia com alfa-interferona,
- pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda (LLA Ph) recentemente diagnosticada,
cromossomo Philadelphia positivo integrados com quimioterapia,
- pacientes adultos com tumores estromais gastrintestinais (GIST), não-ressecáveis e, ou
metastáticos.
A eficácia de Glivec baseia-se nas taxas globais de resposta hematológica e citogenética e
na sobrevida livre de progressão, em LMC, nas taxas de resposta hematológica e
citogenética em LLA Ph, bem como nas taxas de resposta objetiva em GIST (vide
Farmacodinâmica). Exceto em leucemia mielóide crônica (LMC) em fase crônica, recém
diagnosticada, não há estudos controlados que demonstrem aumento da sobrevida.
CONTRA-INDICAÇÕES
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
O uso deste medicamento não está aprovado para menores de 18 anos.
MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
A terapêutica deve ser iniciada por um médico experiente no tratamento de pacientes com
doenças hematológicas e sarcomas, conforme apropriado.
A dose prescrita deve ser administrada oralmente, durante uma refeição e um copo grande
de água. Doses de 400 mg ou 600 mg devem ser administradas uma vez ao dia, enquanto
que a dose diária de 800 mg deve ser administrada em 400 mg duas vezes ao dia, de
manhã e à noite.
Para os pacientes com dificuldade para deglutir os comprimidos revestidos, os comprimidos
podem ser dissolvidos em um copo de água ou suco de maçã. O número de comprimidos
necessários deverá ser colocado em um volume apropriado de bebida (aproximadamente 50
mL para um comprimido de 100 mg, e 200 mL para um comprimido de 400 mg) e misturado
com auxílio de uma colher. A suspensão deve ser administrada imediatamente após a
dissolução completa do(s) comprimido(s).
Depois de abrir o produto, manter os comprimidos na embalagem original e em lugar seguro.
POSOLOGIA
Posologia para LMC
A dosagem recomendada de Glivec é 400 mg/dia para pacientes com LMC em fase crônica,
e 600 mg/dia para pacientes em fase acelerada ou em crise blástica (independente de ser
primeira ou segunda linha de tratamento).
O tratamento deve prosseguir desde que o paciente continue a ser beneficiado.
Um aumento na dose, de 400 mg para 600 mg ou 800 mg em pacientes com a doença em
fase crônica, ou de 600 mg para um máximo de 800 mg ao dia em pacientes em fase
acelerada ou em crise blástica, pode ser considerado na ausência de reações adversas
graves à droga e de trombocitopenia ou neutropenia grave não-relacionadas à leucemia, nas
seguintes circunstâncias: progressão da doença (a qualquer tempo), falha em atingir
resposta hematológica satisfatória após pelo menos 3 meses de tratamento, falha em atingir
resposta citogenética após 12 meses de tratamento, ou perda da resposta hematológica
e/ou citogenética previamente atingidas.
Posologia para LLA Ph
A dose recomendada de Glivec é 600 mg/dia para pacientes com LLA Ph.
Posologia para GIST
A dose recomendada de Glivec é 400 mg/dia para pacientes com GIST não-operável e, ou
metastático.
Um aumento na dose administrada ao paciente, de 400 mg para 600 mg ou 800 mg, pode
ser considerado na ausência de reações adversas à droga, se as avaliações tiverem
demonstrado uma resposta insuficiente à terapia.
O tratamento com Glivec em pacientes com GIST deverá continuar até que seja constatada
progressão da doença.
Ajustes de dose em decorrência de reações adversas
Reações adversas não hematológicas
Caso se desenvolva uma reação adversa não hematológica grave com a utilização de
Glivec, o tratamento deve ser interrompido até o evento ser resolvido. Depois disso, o
tratamento pode ser reiniciado conforme apropriado, dependendo da gravidade inicial da
reação.
Caso ocorra aumento dos níveis de bilirrubina > 3 x o limite superior normal (LSN) ou dos
níveis de transaminases hepáticas > 5 x LSN, o tratamento com Glivec deve ser
descontinuado até que os níveis de bilirrubina retornem a valores < 1,5 x LSN e os níveis de
transaminases a valores < 2,5 x LSN. O tratamento com Glivec poderá então continuar
numa dose diária menor, reduzindo-se a dose de 400 mg para 300 mg ou a dose de 600 mg
para 400 mg ou a dose de 800 mg para 600 mg.
Reações adversas hematológicas
A redução da dose ou a interrupção do tratamento para neutropenia e trombocitopenia
graves são recomendadas tal como indicado na tabela abaixo.
Ajustes da dose em decorrência de neutropenia e trombocitopenia
LMC em fase
crônica e GIST
(dose inicial 400
mg)
CAN < 1,0 x
109/L e/ou
plaquetas <
50 x 109/L
1. Suspender Glivec até CAN ≥ 1,5 x 109/L e as
plaquetas ≥ 75 x 109/L.
2. Reiniciar o tratamento com Glivec na dose anterior
(de antes da reação adversa grave).
3. Se houver recorrência de CAN < 1,0 x 109/L e/ou
plaquetas < 50 x 109/L, repetir a etapa 1 e reiniciar
Glivec em dose reduzida de 300 mg.
LMC em fase
acelerada e em
crise blástica
(dose inicial 600
mg)
1CAN < 0,5
x 109/L e/ou
plaquetas <
10 x 109/L
1. Verificar se a citopenia está relacionada à leucemia
(por mielograma ou por biópsia de medula óssea).
2. Se a citopenia não estiver relacionada à leucemia,
reduzir a dose de Glivec para 400 mg.
3. Se a citopenia persistir por 2 semanas, reduzir para
300 mg.
4. Se a citopenia persistir por 4 semanas e ainda assim
não estiver relacionada à leucemia, suspender Glivec
até CAN ≥ 1 x 109/L e plaquetas ≥ 20 x 109/L, depois,
reiniciar o tratamento com dose de 300 mg.
CAN = contagem absoluta de neutrófilos
1ocorrendo após pelo menos 1 mês de tratamento
ADVERTÊNCIAS
Glivec deve ser tomado com um copo grande de água e durante as refeições para minimizar
o risco de distúrbios gastrintestinais.
Quando Glivec for administrado concomitantemente com outros medicamentos, há potencial
para interações medicamentosas (vide “Interações medicamentosas“).
Um paciente que estava tomando paracetamol/acetaminofeno regularmente para febre, foi a
óbito por falência hepática. Apesar de atualmente se desconhecer a etiologia, recomenda-se
especial cautela na utilização de paracetamol/acetaminofeno (vide “Interações
medicamentosas“).
Casos clínicos de hipotireoidismo foram relatados em pacientes submetidos à tireoidectomia
e que estão recebendo reposição com levotiroxina durante tratamento com Glivec. Os níveis
de TSH devem ser monitorados nesses pacientes.
Em pacientes com insuficiência hepática (leve, moderada e grave) recomenda-se
monitorização cuidadosa da contagem sangüínea periférica e das enzimas hepáticas (vide
“Posologia“, “Reações adversas“, “Farmacodinâmica“ e “Farmacocinética“).
Quando imatinibe é combinado com esquemas de quimioterapia de alta dose, tem sido
observada toxicidade hepática transitória na forma de elevação de transaminase e
hiperbilirrubinemia. Adicionalmente, relatos incomuns de insuficiência hepática aguda têm
sido observados. A monitorização da função hepática é recomendada em circunstâncias que
o imatinibe é combinado com esquemas de quimioterapia também conhecido por serem
associados com disfunção hepática (vide “Reações adversas a medicamentos”).
Foram relatadas ocorrências de retenção hídrica grave (derrame pleural, edema, edema
pulmonar, ascite, edema superficial) em aproximadamente 2,5% dos pacientes com
leucemia mielóide crônica recem diagnosticada que tomaram Glivec. Portanto, recomendase
monitorização regular do peso corporal dos pacientes. Um aumento rápido e inesperado
do peso deve ser cuidadosamente investigado e, se necessário, devem ser tomados os
cuidados de suporte e as medidas terapêuticas apropriadas. Em estudos clínicos, houve um
aumento na incidência destes eventos em pacientes idosos e naqueles com história prévia
de doença cardíaca.
Pacientes com doença cardíaca ou fatores de risco para insuficiência cardíaca devem ser
cuidadosamente monitorados e qualquer paciente com sinais ou sintomas consistentes de
insuficiência cardíaca deve ser avaliado e tratado.
No estudo clínico de GIST, foi relatada hemorragia gastrintestinal em oito pacientes (5,4%) e
hemorragias no local do tumor em quatro pacientes (2,7%). As hemorragias tumorais foram
intra-abdominais ou intra-hepáticas, dependendo da localização anatômica das lesões
tumorais. A localização gastrintestinal de tumores pode ter contribuído para os relatos de
sangramento gastrintestinal nesta população de pacientes (vide “Reações adversas”).
Exames laboratoriais
Durante a terapia com Glivec, devem ser realizadas regularmente contagens sangüíneas
completas. O tratamento de pacientes com LMC com Glivec foi associado à neutropenia ou
trombocitopenia. Contudo, a ocorrência destas citopenias é dependente do estágio em que a
doença está sendo tratada e são mais freqüentes em pacientes com LMC em fase acelerada
ou crise blástica, quando comparadas com pacientes com LMC em fase crônica. Como
recomendado no item “Posologia“, o tratamento com Glivec pode ser interrompido ou a dose
pode ser reduzida.
A função hepática (transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina) deve ser monitorizada
regularmente nos pacientes que recebem Glivec. Como recomendado nos itens “Posologia“
e “Reações adversas“ não hematológicas, estas anomalias laboratoriais devem ser
controladas com redução da dose de Glivec e/ou interrupção do tratamento.
Não há excreção renal significativa de Glivec e de seus metabólitos. Sabe-se que o
clearance (depuração) da creatinina diminui com a idade, e a idade não afetou
significativamente a cinética do Glivec. Em pacientes com disfunção renal, a exposição
plasmática de imatinibe parece ser maior que em pacientes com função renal normal,
provavelmente devido ao aumento do nível plasmático de glicoproteína-alfa ácida, uma
proteína que se liga ao imatinibe nestes pacientes. Não há nenhuma correlação entre a
exposição de imatinibe e o grau de insuficiência renal, o qual é determinado pela medida do
clearance (depuração) de creatinina (CCr), entre pacientes com insuficiência renal leve
(CCr: 40 à 59 mL/min) e grave (CCr: <20 mL/min). Entretanto, como recomendado no item
“Posologia”, a dose inicial de imatinibe pode ser reduzida se houver intolerância.
Gravidez
Glivec enquadra-se na categoria D de risco na gravidez.
Não há dados suficientes sobre o uso de imatinibe em mulheres grávidas. Os estudos em
animais mostraram, entretanto, uma toxicidade reprodutiva e o risco potencial para o feto é
desconhecido. Glivec não deve ser usado durante a gravidez a não ser que claramente
necessário. Se usado durante a gravidez, a paciente deve ser informada sobre o potencial
risco ao feto. As mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a usar um
contraceptivo efetivo durante o tratamento.
Lactação
Não se sabe se o imatinibe é excretado no leite humano. Em animais, imatinibe e/ou seus
metabólitos foram extensivamente excretados no leite. Portanto, as mulheres que estiverem
tomando Glivec não devem amamentar.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso pediátrico: não há experiência com o uso de Glivec em crianças menores de 2 anos
com LMC. Há experiência muito limitada com o uso de Glivec em crianças abaixo de 3 anos
de idade em outras indicações.
Insuficiência hepática: imatinibe é metabolizado principalmente por via hepática. Pacientes
com disfunção hepática leve, moderada ou grave devem receber a dose mínima
recomendada de 400 mg ao dia. A dose pode ser reduzida se houver intolerância (vide
“Advertências“, “Reações adversas“, “Farmacodinâmica“ e “Farmacocinética“).
Insuficiência renal: imatinibe e seus metabólitos não são significantemente excretados pela
via renal. Como o clearance (depuração) renal do imatinibe é desprezível, não se espera
uma diminuição no clearance (depuração) da droga livre em pacientes com insuficiência
renal. Para pacientes com disfunção renal leve ou moderada deve ser administrada a dose
mínima recomendada de 400 mg por dia como dose inicial. Embora haja informações
disponíveis muito limitadas (vide “Farmacodinâmica” e “Farmacocinética”), pacientes com
disfunção renal grave ou em diálise também podem iniciar o tratamento com doses de 400
mg. Entretanto, recomenda-se cautela com estes pacientes. A dose pode ser reduzida se
houver intolerância, ou pode ser aumentada em caso de falta de eficácia (vide
“Advertências”).
Pacientes idosos: nenhuma diferença farmacocinética significante relacionada à idade foi
observada em pacientes adultos, em estudos clínicos que incluíram mais de 20% de
pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. Nenhuma recomendação relativa à dose é
necessária para pacientes idosos.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou utilizar máquinas
Apesar de não terem sido recebidos relatos específicos, os pacientes devem ser alertados
que podem ocorrer efeitos indesejáveis como tontura e visão borrada durante o tratamento
com Glivec. Portanto, recomenda-se cautela para dirigir veículos ou operar máquinas.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Medicamentos que podem alterar as concentrações plasmáticas de imatinibe.
Medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de imatinibe:
As substâncias que inibem a atividade da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 (ex.:
cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina) poderiam diminuir o metabolismo e
aumentar as concentrações de imatinibe. Houve um aumento significativo na exposição ao
imatinibe (a Cmáx e a AUC médias do imatinibe aumentaram em 26% e 40%,
respectivamente) em indivíduos sadios, quando administrado concomitantemente com uma
dose única de cetoconazol (um inibidor do CYP3A4). Deve-se ter cautela, quando
administrar Glivec com inibidores da família do CYP3A4.
Medicamentos que podem diminuir as concentrações plasmáticas de imatinibe:
As substâncias que são indutoras da atividade do CYP3A4 poderiam aumentar o
metabolismo e diminuir as concentrações plasmáticas de imatinibe. As medicações
administradas concomitantemente que induzem o CYP3A4 (ex.: dexametasona, fenitoína,
carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou Hypericum perforatum, também conhecido
como Erva de São João) podem reduzir significativamente a exposição ao Glivec. O prétratamento
de 14 voluntários sadios com doses múltiplas de rifampicina, 600 mg diariamente
por 8 dias, seguido por dose única de 400 mg de Glivec, aumentou 3,8 vezes o clearance da
dose oral de Glivec (intervalo de confiança de 90% = 3,5 a 4,3 vezes), que representa
redução média na Cmáx, AUC(0-24) e AUC(0-inf) de 54%, 68% e 74% dos respectivos valores
sem tratamento com rifampicina. Resultados similares foram observados em pacientes com
gliomas malignos tratados com Glivec enquanto recebiam drogas antiepilépticas indutoras
de enzimas (DAEIEs) tais como carbamazepina, oxcarbamazepina, fenitoína, fosfenitoína,
fenobarbital e primidona. A AUC plasmática para imatinibe foi reduzida em 73% se
comparada a pacientes que não recebiam DAEIEs. Em dois estudos publicados, a
administração concomitante de imatinibe e um produto contendo erva de São João levou a
uma redução de 30 à 32% na AUC de Glivec. Em pacientes para os quais rifampicina ou
outros indutores da CYP3A4 são indicados, deve-se considerar agentes terapêuticos
alternativos com menor potencial de indução enzimática.
Medicamentos cuja concentração plasmática pode ser alterada pelo Glivec:
O imatinibe aumenta a Cmáx e a AUC média da sinvastatina (substrato da CYP3A4) em 2 e
3,5 vezes, respectivamente, indicando uma inibição de CYP3A4 pelo imatinibe. Portanto,
recomenda-se cautela quando administrar Glivec concomitantemente com substratos de
CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita (ex.: ciclosporina ou pimozida). Glivec pode
aumentar a concentração plasmática de outras drogas metabolizadas pela CYP3A4 (ex.:
triazolo-benzodiazepinas, diidropiridina, bloqueadores dos canais de cálcio, determinados
inibidores da HMG-CoA redutase, como as estatinas, etc).
O imatinibe também inibe a atividade in vitro da CYP2C9 e CYP2C19. O prolongamento do
tempo de protrombina foi observado após a administração concomitante com varfarina.
Portanto, quando administradas cumarinas, é necessária a monitorização do tempo de
protrombina de curto prazo, no início e no fim da terapia com Glivec e por ocasião da
alteração da dose. Alternativamente, o uso de heparina de baixo peso molecular deve ser
considerado.
In vitro, o Glivec inibe a atividade da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 em
concentrações semelhantes às que afetam a atividade do CYP3A4. O imatinibe na dose de
400 mg duas vezes ao dia teve um efeito inibitório fraco no metabolismo do metoprolol
mediado pela CYP2D6, com a Cmáx e AUC de metoprolol sendo aumentadas em
aproximadamente 23%. A co-administração de imatinibe com substratos da CYP2D6, tais
como metoprolol, não parece ser um fator de risco para interações droga-droga e um ajuste
de dose pode ser desnecessário.
In vitro, Glivec inibe a O-glicuronidação do paracetamol / acetaminofeno (valor Ki de 58,5
micromol/L em níveis terapêuticos) (vide “Advertências“).
REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
Os pacientes em estágios avançados de doenças malignas podem apresentar numerosas
condições clínicas concomitantes, que fazem com que a causalidade dos efeitos adversos
seja difícil de avaliar, devido à variedade de sintomas relacionados com a doença
subjacente, sua progressão e a administração concomitante de numerosas medicações.
Glivec foi geralmente bem tolerado com administração oral diária crônica em pacientes com
LMC. A maioria dos pacientes experimentou efeitos adversos em algum momento mas, na
maior parte, foram de intensidade leve a moderada e, em ensaios clínicos, a interrupção do
tratamento devido a efeitos adversos relacionados com o medicamento foi observada em
2,4% dos pacientes recentemente diagnosticados, 4% dos pacientes em fase crônica tardia
após falha da terapia com interferona, 4% dos pacientes em fase acelerada após falha da
terapia com interferona e 5% dos pacientes em crise blástica após falha da terapia com
interferona. No estudo de GIST, Glivec foi descontinuado devido a efeitos adversos
relacionados à medicação em 4% dos pacientes.
As reações adversas foram similares em todas as indicações, com duas exceções. Houve
menos mielossupressão em GIST, e hemorragia intra-tumoral somente foi observada na
população de pacientes com GIST (vide “Advertências“). Os efeitos adversos relacionados
ao medicamento mais freqüentemente relatados foram náuseas leves, vômitos, diarréia,
mialgia, cãibras musculares e rash (erupção cutânea), os quais foram tratados facilmente.
Os edemas superficiais foram um achado comum em todos os estudos e foram descritos
principalmente como edemas periorbitários ou dos membros inferiores. No entanto, estes
edemas raramente foram graves e puderam ser tratados com diuréticos, outras medidas de
suporte ou, em alguns pacientes, com a redução da dose de Glivec.
Quando imatinibe foi combinado com altas doses de quimioterapia em pacientes LLA Ph,
foi observada toxicidade hepática transitória na forma de elevação de transaminase e
hiperbilirrubinemia.
Eventos adversos diversos tais como derrame pleural, ascite, edema pulmonar e aumento
rápido de peso com ou sem edema superficial podem ser coletivamente descritos como
“retenção hídrica”. Estes efeitos podem geralmente ser controlados com a interrupção
temporária do Glivec e/ou com diuréticos e/ou outras medidas de cuidados de suporte
apropriadas. No entanto, alguns destes eventos podem ser sérios ou acarretar riscos de
vida, tendo em vista vários pacientes com crise blástica terem ido a óbito com uma história
clínica complexa de efusão pleural, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal.
As reações adversas (tabela 7 e 8) são classificadas por ordem de freqüência, a mais
freqüente primeiro, usando a seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100, <
1/10), incomum (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10000, < 1/1000), muito rara (< 1/10000),
incluindo relatos isolados. As reações adversas e suas freqüências relatadas na Tabela 7
são baseadas em estudos registrados para LMC e GIST.
Tabela 7 – Reações adversas de estudos clínicos para LMC e GIST
Infecções e infestações
Incomuns Herpes zoster, herpes simplex, nasofaringite, pneumonia1, sinusite, celulite, infecção do trato
respiratório superior, gripe, infecção do trato urinário, gastroenterite, sepse
Rara Infecção fúngica
Distúrbios do sistema linfático e sangüíneo
Muito
comuns
Neutropenia, trombocitopenia, anemia
Comuns Pancitopenia, neutropenia febril
Incomuns Trombocitemia, linfopenia, depressão da medula óssea, eosinofilia, linfadenopatia
Rara Anemia hemolítica
Distúrbios do metabolismo e da nutrição
Comum Anorexia
Incomuns Hipocalemia, aumento do apetite, hipofosfatemia, diminuição do apetite, desidratação, gota,
hiperuricemia, hipercalcemia, hiperglicemia, hiponatremia
Raras Hipercalemia, hipomagnesemia
Distúrbios psiquiátricos
Comum Insônia
Incomuns Depressão, diminuição da libido, ansiedade
Rara Confusão mental
Distúrbios do sistema nervoso
Muito comum Cefaléia2
Comuns Tontura, parestesia, alterações no paladar, hipoestesia
Incomuns Enxaqueca, sonolência, síncope, neuropatia periférica, comprometimento da memória, dor
ciática, síndrome da perna agitada, tremor, hemorragia cerebral
Raras Aumento da pressão intracraniana, convulsões, neurite óptica
Distúrbios oculares
Comuns Edema da pálpebra, hiperlacrimação, visão embaçada, hemorragia conjuntival, conjuntivite,
ressecamento ocular, visão turva
Incomuns Irritação ocular, dor ocular, edema orbital, hemorragia escleral, hemorragia retiniana,
blefarite, edema macular
Raras Catarata, glaucoma, papiledema
Distúrbios auditivos e labirínticos
Incomuns Vertigem, zumbido, perda da audição
Distúrbios cardíacos
Incomuns Palpitações, taquicardia, insuficiência cardíaca congestiva3, edema pulmonar
Raras Arritmia, fibrilação atrial, parada cardíaca, infarto do miocárdio, angina pectoris, efusão
pericárdica
Distúrbios vasculares
Comuns Rubor, hemorragia
Incomuns Hipertensão, hematoma, extremidades frias, hipotensão, fenômeno de Raynaud
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos
Comuns Dispnéia, epistaxe, tosse
Incomuns Efusão pleural5, dor faringo-laringeana, faringite
Raras Dor pleurítica, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, hemorragia pulmonar
Distúrbios gastrintestinais
Muito
comuns
Náusea, diarréia, vômito, dispepsia, dor abdominal6
Comuns Flatulência, distensão abdominal, refluxo gastroesofágico, constipação, boca seca, gastrite
Incomuns Estomatite, ulceração na boca, hemorragia gastrintestinal7, eructação, melena, esofagite,
ascite, úlcera gástrica, hematêmese, queilite, disfagia, pancreatite
Raras Colite, obstrução intestinal, doença inflamatória intestinal
Distúrbios hepatobiliares
Comum Aumento das enzimas hepáticas
Incomuns Hiperbilirrubinemia, hepatite, icterícia
Raras Insuficiência hepática9, necrose hepática9
Afecções da pele e dos tecidos subcutâneos
Muito
comuns
Edema periorbitário, dermatite/eczema/erupção cutânea
Comuns Prurido, edema facial, pele seca, eritema, alopecia, sudorese noturna, reação de
fotossensibilidade
Incomuns Erupção cutânea pustular, contusão, aumento da sudorese, urticária, equimose, maior
tendência de contusão, hipotricose, hipopigmentação da pele, dermatite esfoliativa,
onicoclase, foliculite, petéquia, psoríase, púrpura, hiperpigmentação da pele, erupções
bolhosas
Raras Dermatose neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), descoloração das unhas, edema
angioneurótico, erupção cutânea vesicular, eritema multiforme, vascultie leucocitoclástica,
síndrome de Stevens-Johnson
Distúrbios músculo-esqueléticos, teciduais e ósseos
Muito
comuns
Espasmos e cãibras musculares, dor músculo-esquelética incluindo mialgia, artralgia, dor no
osso
Comum Edema articular
Incomum Rigidez articular e muscular
Raras Fraqueza muscular, artrite
Distúrbios renais e do sistema urinário
Incomuns Dor renal, hematúria, insuficiência renal aguda, polaciúria
Distúrbios do aparelho reprodutor e das mamas
Incomuns Ginecomastia, disfunção erétil, menorragia, menstruação irregular, disfunção sexual, dor no
mamilo, aumento das mamas, edema escrotal
Distúrbios do estado geral e reações locais ao tratamento
Muito
comuns
Retenção hídrica e edema, fadiga
Comuns Fraqueza, pirexia, anasarca, calafrios, rigidez
Incomuns Dor no peito, mal estar
Investigações
Muito comum Aumento de peso
Comum Perda de peso
Incomuns Creatinina sangüínea aumentada, creatina fosfoquinase sangüínea aumentada, lactato
desidrogenase sangüínea aumentada, fosfatase alcalina aumentada
Rara Amilase sangüínea aumentada
1 Pneumonia foi relatada mais comumente em pacientes com LMC em transformação e em
pacientes com GIST
2 Cefaléia foi a reação adversa mais comum em pacientes com GIST
3 Em uma base de pacientes-ano, eventos cardíacos incluindo insuficiência cardíaca
congestiva foram mais comumente observados em pacientes com LMC em transformação
do que em pacientes com LMC crônica
4 Rubor foi encontrado mais comumente em pacientes com GIST e sangramento
(hematoma, hemorragia) foi mais comumente encontrado em pacientes com GIST e com
LMC em transformação (LMC-FA e LMC-CB)
5 Efusão pleural foi mais comumente relatada em pacientes com GIST e em pacientes com
LMC em transformação (LMC-FA e LMC-CB) do que em pacientes com LMC crônica
6/7 Dor abdominal e hemorragia gastrintestinal foram mais comumente observadas em
pacientes com GIST
8 Dor músculo-esquelética e eventos relacionados foram mais comumente observados em
pacientes com LMC do quem em pacientes com GIST
9 Foram relatados alguns casos fatais de insuficiência e necrose hepática
As seguintes reações adversas foram relatadas à partir da comercialização e de estudos
clínicos adicionais com Glivec. Estão inclusos relatos espontâneos de casos bem como
reações adversas graves de estudos clínicos menores ou em andamento e dos de
programas de acesso expandido. Devido a essas reações serem relatadas de uma
população de tamanho desconhecido, nem sempre é possível estimar com segurança suas
freqüências ou estabelecer uma relação causal da exposição ao imatinibe.
Tabela 8 – Reações adversas de relatos pós-comercialização
Distúrbios do sistema nervoso
Incomum Edema cerebral
Distúrbios oculares
Rara Hemorragia vítrea
Distúrbios cardíacos
Raras Pericardite, tamponamento cardíaco
Distúrbios vasculares
Incomuns Trombose/embolismo
Muito rara Choque anafilático
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos
Incomuns Insuficiência respiratória aguda1, doença pulmonar intersticial
Distúrbios gastrintestinais
Incomuns Obstrução intestinal/íleo, hemorragia/necrose tumoral, perfuração
gastrintestinal2
Rara Diverticulite
Afecções da pele e dos tecidos subcutâneos
Raras Ceratose liquenóide, líquen plano
Muito rara Necrose epidérmica tóxica
Distúrbios músculo-esqueléticos e do tecido conectivo
Rara Necrose avascular/osteonecrose de quadril
1 Casos fatais foram relatados em pacientes com doença avançada, infecções graves,
neutropenia grave e outras condições graves concomitantes
2 Foram relatados alguns casos fatais de perfuração gastrintestinal em GIST
Alterações nos testes laboratoriais
- Hematológicas
Em pacientes com LMC, as citopenias, particularmente neutropenia e trombocitopenia foram
um achado consistente em todos os estudos, sugerindo freqüência mais elevada com doses
≥ 750 mg (estudo de fase I). No entanto, a ocorrência de citopenias também foi claramente
dependente do estágio da doença. Em pacientes com LMC recentemente diagnosticada, as
citopenias foram menos freqüentes que nos outros pacientes com LMC. A freqüência de
neutropenias de grau 3 ou 4 (CAN < 1,0 x 109/L) e trombocitopenias (contagem de plaquetas
< 50 x 109/L) sendo entre 4 e 6 vezes mais elevadas em crises blásticas e em fase
acelerada (59 – 64% e 42 – 63% para neutropenia e trombocitopenia, respectivamente),
quando comparadas com paciente recentemente diagnosticados com LMC em fase crônica
(16,7% de neutropenia e 8,9% de trombocitopenia). Em pacientes recentemente
diagnosticados com LMC em fase crônica, foram observadas neutropenia de grau 4 (CAN <
0,5 x 109/L) e trombocitopenia (contagem de plaquetas < 10 x 109/L) em 3,6% e < 1% dos
pacientes, respectivamente. A duração média dos episódios neutropênicos e
trombocitopênicos geralmente limitou-se por 2 a 3 semanas e por 3 a 4 semanas,
respectivamente. Estes efeitos podem ser habitualmente tratados quer com uma redução da
dose, quer com uma interrupção do tratamento com Glivec, mas podem, em casos raros,
levar a uma interrupção permanente do tratamento.
Em pacientes com GIST, foi relatada anemia de graus 3 e 4 em 5,4% e 0,7% dos pacientes,
respectivamente, que pode ter sido relacionada a sangramentos gastrintestinais ou intratumorais
em pelo menos alguns destes pacientes. Neutropenia de grau 3 e 4 foi observada
em 7,5% e 2,7% dos pacientes, respectivamente, e trombocitopenia de grau 3 em 0,7% dos
pacientes. Nenhum paciente desenvolveu trombocitopenia de grau 4. A diminuição da
contagem de glóbulos brancos e neutrófilos ocorreu principalmente durante as primeiras seis
semanas da terapia, após as quais os valores permaneceram estáveis.
- Parâmetros bioquímicos
A elevação grave das transaminases (< 5%) ou bilirrubina (< 1%) foi vista em pacientes com
LMC e foi geralmente controlada com uma redução ou interrupção da dose (a duração
média destes episódios foi de aproximadamente uma semana). O tratamento foi
interrompido permanentemente, devido a anormalidades laboratoriais hepáticas, em menos
de 1% dos pacientes com LMC. Em pacientes com GIST (estudo B2222), foi observado
6,8% de elevações de TGPS (transferase glutâmica pirúvica sérica) de grau 3 ou 4 e 4,8%
de elevações TGOS (transferase glutâmica oxaloacética sérica) de grau 3 ou 4. A elevação
da bilirrubina foi abaixo de 3%.
Houve casos de hepatite citolítica e colestática, bem como insuficiência hepática; com
evolução fatal em alguns destes casos.
Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado
eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não
conhecidos podem ocorrer.
SUPERDOSE
A experiência com doses superiores a 800 mg é limitada. Casos isolados de superdose com
Glivec foram reportados. Em caso de superdose, o paciente deve ser observado e deve
receber um tratamento de suporte apropriado.
Um paciente com crise blástica mielóide tomou indevidamente 1200 mg durante 6 dias e
apresentou um aumento da creatinina sérica grau 1, ascite e aumento dos níveis de
transaminase hepática grau 2 e aumento da bilirrubina grau 3. O tratamento foi
temporariamente interrompido e todas as anormalidades foram revertidas em uma semana.
O tratamento foi reiniciado a uma dose de 400 mg sem recorrência destas alterações. Outro
paciente desenvolveu cãibras musculares graves após tomar 1600 mg de Glivec por dia
durante 6 dias. Após a interrupção do tratamento, ocorreu a resolução completa das cãibras
musculares e posteriormente, o tratamento foi retomado. Outro paciente que recebeu uma
prescrição de 400 mg ao dia, tomou 800 mg de Glivec no 1° dia e 1200 mg no 2° dia. O
tratamento foi interrompido, sem que reações adversas tenham ocorrido e o tratamento foi
retomado.
ARMAZENAGEM
O produto deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Manter os
comprimidos na embalagem original e em lugar seguro.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Reg. MS: 1.0068.0174
Farm. Resp.: Marco A. J. Siqueira – CRF - SP-23.873
Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça
Importado e embalado por: Novartis Biociências S.A.
Av. Ibirama, 518 - Complexos 441/3 – Taboão da Serra – SP
CNPJ: 56.994.502/0098-62 – Indústria Brasileira
Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho.
® = Marca registrada de Novartis Pharma AG, Basiléia, Suíça.

ISTO É UM MEDICAMENTO, NÃO USE SEM PRESCRIÇÃO MÉDICA E ORIENTAÇÃO DO FARMACÊUTICO. AO PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.

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