PROGRAF 5MG COM 10 AMPOLAS DE 1ML

Prograf® cápsulas / solução injetável
tacrolimo
FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES
Cápsulas em embalagem com 50 cápsulas de 0,5 mg.
Cápsulas em embalagem com 100 cápsulas de 1 mg.
Cápsulas em embalagem com 50 cápsulas de 5 mg.
Solução injetável estéril concentrada em embalagem com 10 ampolas de 1 mL e 5 cartuchos
com 10 ampolas de 1 mL.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
COMPOSIÇÃO
Cada cápsula de 0,5 mg contém:
tacrolimo ……………………………………………………………. 0,5 mg
Excipientes: croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose e lactose.
Externamente (cápsulas): dióxido de titânio, óxido amarelo de ferro e gelatina
Cada cápsula de 1 mg contém:
tacrolimo.......................................................................................1 mg
Excipientes: croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose e lactose.
Externamente (cápsulas): dióxido de titânio e gelatina.
Cada cápsula de 5 mg contém:
tacrolimo ................................................................................................5 mg
Excipientes: croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose e lactose.
Externamente (cápsulas): dióxido de titânio, óxido férrico e gelatina.
Cada ampola de 1 mL contém:
tacrolimo.................................................................................................5 mg
Excipientes: álcool anidro e óleo de rícino hidrogenado.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Ação esperada do medicamento
Prograf cápsulas é recomendado depois de você ser submetido a um transplante de rim ou
fígado para evitar que o seu sistema imunológico rejeite o órgão transplantado.
Cuidados de Armazenamento
Prograf cápsulas deve ser armazenado em temperatura ambiente (temperatura entre 15° e
30°C). Proteger da umidade.
Prograf solução injetável concentrada deve ser armazenado em temperatura entre 5°C e
25°C.
Prazo de validade
Observe atentamente o prazo de validade na embalagem externa. Não tome medicamento
vencido. Pode ser perigoso para sua saúde.
Gravidez e Lactação
Prograf deve ser usado durante a gravidez apenas sob orientação de seu médico. Informe
seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término
Uma vez que o tacrolimo é excretado no leite humano, a amamentação durante o tratamento
deve ser evitada. Informar ao médico se está amamentando.
Cuidados de administração
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do
tratamento. Prograf solução concentrada poderá ser usado até 24 horas após a diluição em
cloreto de sódio ou glicose. Prograf não deve ser administrado junto com medicamentos
antiviróticos como ganciclovir e aciclovir.
Interrupção do tratamento
Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Reações adversas
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis. As reações adversas
observadas com maior frequência durante o tratamento com Prograf são: tremores, dor de
cabeça, diarréia, hipertensão e náuseas. Em pacientes que foram submetidos a transplante
de rim, o tratamento com Prograf pode provocar o aparecimento de diabete que se
manifesta por aumento da frequência de micção, aumento da sede ou do apetite. Portanto,
informe seu médico se você apresentar algum destes sintomas. O tratamento com Prograf
irá diminuir a sua imunidade e você estará mais sujeito a contrair infecções. Assim, é
importante relatar ao seu médico se você tiver febre. Se você apresentar aumento da
pressão sanguínea durante o tratamento com Prograf, seu médico poderá receitar-lhe
medicamentos anti-hipertensivos. Como em pacientes recebendo outros imunossupressores,
pacientes recebendo Prograf tem um risco aumentado de desenvolver doenças malignas da
pele. Portanto a exposição ao sol e luz ultravioleta deve ser limitada através do uso de
roupas protetoras e um protetor solar com alto fator de proteção.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Ingestão concomitante com outras substâncias
Foi relatado que a administração concomitante com suco de grapefruit aumentou a
concentração mínima sangüínea total de tacrolimo em pacientes receptores de transplante
hepático.
Contra-indicações
Prograf é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade ao tacrolimo ou a qualquer
componente da fórmula do medicamento. Prograf injetável é contra-indicado para pacientes
com hipersensibilidade ao HCO-60 (óleo de castor polioxil 60 hidrogenado).
Precauções e Advertências
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou
durante o tratamento. Uma vez que Prograf pode apresentar alterações do funcionamento
do rim ou fígado, seu médico irá solicitar exames de sangue com freqüência.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER
PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE.
INFORMAÇÃO TÉCNICA
Farmacodinâmica
O tacrolimo prolonga a sobrevivência do hospedeiro e órgãos transplantados em modelos
animais de transplantes de fígado, rins, coração, medula óssea, intestino delgado e
pâncreas, pulmão e traquéia, pele, córnea e membros.
Em animais, demonstrou-se que tacrolimo causa supressão da imunidade humoral e, com
maior extensão, as reações mediadas por células tais como a rejeição alográfica,
hipersensibilidade do tipo tardia, artrite induzida por colágeno, encefalomielite alérgica
experimental e doença do hospedeiro versus enxerto.
O tacrolimo inibe a ativação do linfócito-T, apesar de seu exato mecanismo de ação não ser
conhecido. Evidências experimentais sugerem que o tacrolimo se liga a uma proteína
intracelular, FKBP-12. Um complexo de tacrolimo-FKBP-12, cálcio, calmodulina e
calcineurina então se forma e a ação da fosfatase da calcineurina é inibida. Esse efeito pode
impedir a desfosforilação e translocação do fator nuclear das células T-ativadas (NF-AT), um
componente nuclear que inicia a transcrição genética para a formação de linfocinas (tais
como interleucina-2, interferon gama). O resultado do mecanismo é a inibição da ativação do
linfócito-T (isto é, imunossupressão).
Farmacocinética
A atividade do tacrolimo é primariamente devida ao fármaco. Os parâmetros
farmacocinéticos do tacrolimo foram determinados após administração intravenosa e oral em
voluntários sadios, pacientes receptores de transplante renal e pacientes receptores de
transplante hepático.
População N Via de Parâmetros (Média ± DP****)
administração
(dose) Cmax
(ng/mL)
Tmax
(h)
AUC
(ng•h/mL)
t1/2
(h)
CI
(L/h/kg)
V
(L/kg)
8 IV
(0,025 mg/kg/4h) - - 598
± 125*
34,2
± 7,7
0,040
± 0,009
1,91
± 0,31
Voluntários
sadios
16 VO
(5 mg)
29,7
± 7,2
1,6
± 0,7
243
± 73**
34,8
± 11,4
0,041
± 0,008
1,94
± 0,53
IV
(0,02 mg/kg/12h) - - 294
± 262***
18,8
±16,7
0,083
± 0,050
1,41
± 0,66
VO
(0,2 mg/kg/dia)
19,2
± 10,3 3,0 203
± 42*** # # #
Receptores de
transplante
renal
26
VO
(0,3 mg/kg/dia)
24,2
± 15,8 1,5 288
± 93*** # # #
IV
(0,05 mg/kg/12h) - - 3300
± 2130***
11,7
± 3,9
0,053
± 0,017
0,85
± 0,30
Receptores de
transplante
hepático 17
VO
(0,3 mg/kg/dia)
68,5
± 30,0
2,3
± 1,5
519
± 179*** # # #
Corrigido por biodisponibilidade individual
* AUC0-120
**AUC0-72
***AUC0-inf
****DP = Desvio Padrão
- Não aplicável
# Dado indisponível
Devido a variabilidade interindividual na farmacocinética do tacrolimo, é necessária a
individualização da posologia para a otimização da terapia. Os dados farmacocinéticos
indicam que as concentrações no sangue total mais que as concentrações plasmáticas
representam o compartimento de amostragem mais apropriado para descrever a
farmacocinética do tacrolimo.
Absorção
A absorção de tacrolimo a partir do trato gastrintestinal após a administração oral é
incompleta e variável. A biodisponibilidade absoluta de tacrolimo foi de 17±10% em
pacientes adultos receptores de transplante renal (N=26), 22±6% em pacientes adultos
receptores de transplante hepático (N=17) e 18±5% em voluntários saudáveis (N=16).
Um estudo com doses únicas conduzido em 32 voluntários sadios estabeleceu a
bioequivalência de cápsulas com 1 mg e 5 mg. Em outro estudo com doses únicas em 32
voluntários sadios estabeleceu a bioequivalência entre as cápsulas de 0,5 mg e 1 mg de
tacrolimo. A concentração máxima de tacrolimo no sangue (Cmáx) e a área sob a curva (AUC)
apresentaram um aumento proporcional à dose em 18 voluntários sadios em jejum que
receberam uma dose única oral de 3,7 e 10 mg.
Em 18 pacientes receptores de transplante renal, concentrações mínimas de tacrolimo de 3 a
30 ng/mL medidas 10 a 12 horas após a administração (Cmín) tiveram boa correlação com a
AUC (coeficiente de correlação 0,93). Em 24 pacientes receptores de transplante hepático
em uma faixa de concentração de 10 a 60 ng/mL , o coeficiente de correlação foi 0,94.
Efeitos da alimentação: A taxa e a extensão da absorção de tacrolimo foram maiores em
condições de jejum. A presença e a composição do alimento diminuíram tanto a taxa como a
extensão da absorção de tacrolimo quando administrado em 15 voluntários sadios.
O efeito foi mais pronunciado com uma refeição rica em lipídios (848 kcal, 46% de lipídios): a
AUC e a Cmáx médias decresceram 37% e 77%, respectivamente; o Tmáx se prolongou 5
vezes. Uma refeição rica em carboidratos (668 kcal, 85% de carboidratos) fez com que a
AUC e a Cmáx médias decrescessem 28% e 65% , respectivamente.
Em voluntários sadios (N=16), o tempo da refeição também afetou a biodisponibilidade de
tacrolimo. Quando administrado imediatamente após a refeição, a Cmáx média foi reduzida
em 71% e a AUC média foi reduzida em 39% em relação às condições de jejum. Quando
administrado 1,5 horas após a refeição, a Cmáx média foi reduzida em 63% e a AUC média foi
reduzida em 39% em relação às condições de jejum.
Em 11 pacientes receptores de transplante hepático, Prograf* administrado 15 minutos após
um café da manhã rico em lipídios (400 kcal, 34% de lipídios), resultou em decréscimo da
AUC (27±18%) e da Cmáx (50±19%), quando comparado às condições de jejum.
Distribuição
A ligação de tacrolimo às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99% e é
independente da concentração dentro da faixa de 5 a 50 ng/mL. O tacrolimo é ligado
principalmente à albumina e à alfa-1-glicoproteína ácida, e possui um elevado nível de
associação com eritrócitos. A distribuição do tacrolimo entre o sangue total e plasma
depende de alguns fatores como hematócrito, temperatura no momento da separação do
plasma, concentração do fármaco e a concentração de proteínas plasmáticas. Em um estudo
norte americano a taxa média das concentrações plasmáticas totais foi de 35 (intervalo de 12
a 67).
Metabolismo
O tacrolimo é extensivamente metabolizado pelo sistema de oxidase de função mista,
primariamente o sistema citocromo P-450 (CPY3A). Foi proposto um caminho metabólico
que leva à formação de 8 metabólitos possíveis. A desmetilação e a hidroxilação foram
identificadas como os mecanismos primários de biotransformação in vitro. O metabólito
principal identificado em incubações com microssomos hepáticos humanos é o 13-desmetil
tacrolimo. Em estudos in vitro, foi relatado que um metabólito 31-desmetil possui a mesma
atividade do tacrolimo.
Excreção
A depuração média após administração intravenosa de tacrolimo em voluntários sadios,
pacientes adultos submetidos a transplante de rim e pacientes adultos submetidos a
transplante de fígado é 0,040; 0,083 e 0,053 L/h/kg, respectivamente. Em humanos, menos
de 1% da dose administrada foi excretada inalterada na urina.
Em um estudo de balanço de massa com tacrolimo radiomarcado administrado via
intravenosa em 6 voluntários sadios, a recuperação média de material radiomarcado foi de
77,8±12,7%. A eliminação fecal foi responsável por 92,4±1,0% e a meia vida de eliminação
baseada na radioatividade foi de 48,1±15,9 horas enquanto que a meia-vida baseada na
concentração de tacrolimo foi 43,5±11,6 horas. A depuração média do tacrolimo
radiomarcado foi de 0,029±0,015 L/h/kg e a depuração média de tacrolimo não marcado foi
de 0,029±0,009 L/h/kg. Quando administrado via oral, a recuperação média de tacrolimo
radiomarcado foi 94,9±30,7%. A eliminação fecal foi responsável por 92,6±30,7%, a
eliminação urinária por 2,3±1,1% e a meia-vida de eliminação baseada na radioatividade foi
de 31,9±10,5 horas enquanto que a baseada na concentração de tacrolimo foi de 48,4±12,3
horas. A depuração média do tacrolimo radiomarcado foi 0,226±0,116 L/h/kg e a depuração
do tacrolimo não marcado foi 0,172±0,088 L/h/kg.
POPULAÇÕES ESPECIAIS
Pacientes Pediátricos
A farmacocinética de tacrolimo foi estudada em pacientes receptores de transplante
hepático, com idades entre 0,7 e 13,2 anos. Após administração via intravenosa de uma
dose de 0,037 mg/kg/dia em 12 pacientes pediátricos, a meia-vida terminal média, o volume
de distribuição médio e a depuração média foram de 11,5±3,8 horas, 2,6±2,1 L/kg e
0,138±0,071 L/h/kg, respectivamente.
Após administração oral em 9 pacientes, a AUC e a Cmáx médias foram 337±167 ng•h/mL e
43,4±27,9 ng/mL, respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi 31±21%.
As concentrações mínimas no sangue total de 31 pacientes com menos de 12 anos de idade
mostraram que pacientes pediátricos necessitam de doses mais elevadas que os adultos
para alcançar uma concentração mínima similar de tacrolimo.
Pacientes com Insuficiência Hepática e Renal
A médias dos parâmetros farmacocinéticos do tacrolimo, após administração única em
pacientes com insuficiência hepática e renal são dadas na seguinte tabela.
População
(n° de
pacientes)
Dose AUC0-t
(ng•h/mL)
t1/2 (h) V (L/kg) CI (L/h/kg)
Insuficiência
renal
(n=12)
0,02 mg/kg/4h
IV
393 ± 123
(t=60 h) 26,3 ± 9,2 1,07 ±
0,20 0,038 ± 0,014
0,02 mg/kg/4h
IV
367 ± 107
(t=72 h)
60,6 ± 43,8
Insuficiência Intervalo 27,8-141 3,1 ± 1,6 0,042 ± 0,02
hepática
moderada
(n=6)
7,7 mg
VO
488 ± 320
(t=72 h)
66,1 ± 44,8
Intervalo 29,5-138
3,7 ± 4,7* 0,034 ± 0,019*
0,02 mg/kg/4h IV
(n=2)
762 ± 204
(t=120 h)
Insuficiência
hepática
severa
(n=6, IV)
0,01 mg/kg/8h IV
(n=4)
289 ± 117
(t=144 h)
198 ± 158
Intervalo: 81-436 3,9 ± 1,0 0,017 ± 0,013
8 mg VO
(n=1)
658
(t=120 h)
5 mg VO
(n=5, VO)† (n=4)
4 mg VO
(n=1)
533 ± 156
(t=144 h)
119 ± 35
Intervalo: 85-178 3,1 ± 3,4* 0,016 ± 0,011*
* corrigida para biodisponibilidade
† 1 paciente não recebeu dose por via oral
Pacientes com Insuficiência Renal
A farmacocinética do tacrolimo após a administração de dose única intravenosa foi
determinada em 12 pacientes (7 não estavam em diálise e 5 em diálise, creatinina sérica de
3,9±1,6 e 12,0±2,4 mg/dl, respectivamente) anteriormente ao transplante renal. Os
parâmetros farmacocinéticos obtidos foram similares em ambos os grupos.
A depuração média de tacrolimo em pacientes com disfunção renal foi similar a de
voluntários normais.
Pacientes com Insuficiência Hepática
A farmacocinética do tacrolimo foi determinada em 6 pacientes com leve disfunção hepática
(escala Pugh média: 6,2) após administração de dose única via oral e intravenosa. A
depuração média de tacrolimo em pacientes com disfunção hepática leve não foi
substancialmente diferente da depuração de voluntários normais.
A farmacocinética do tacrolimo foi estudada em 6 pacientes com disfunção hepática severa
(média do escore de Pugh > 10). A média da depuração foi substancialmente menor nos
pacientes com disfunção hepática, sem considerar a via de administração.
Raça
Não foi conduzido nenhum estudo formal para avaliar a disposição da farmacocinética do
tacrolimo em pacientes negros transplantados. No entanto, uma comparação retrospectiva
entre pacientes negros e caucasianos receptores de transplante renal indicou que pacientes
negros requerem doses mais altas de tacrolimo para atingir concentrações mínimas
similares.
Sexo
Não foi conduzido estudo formal para avaliar o efeito do sexo na farmacocinética de
tacrolimo. No entanto, não há diferença na dosagem por sexo nos estudos clínicos
envolvendo transplante renal. Uma comparação retrospectiva da farmacocinética em
voluntários sadios, pacientes receptores de transplante renal e pacientes receptores de
transplante hepático indicam que não há diferenças relacionadas ao sexo.
ESTUDOS CLÍNICOS
Transplante Hepático
A segurança e eficácia da imunossupressão baseada em Prograf após transplante
ortotópico de fígado foi associada a dois estudos prospectivos, multicêntricos, abertos e
randomizados. O grupo controle ativo foi tratado com regime de imunossupressão baseado
em ciclosporina. Ambos estudos utilizaram concomitantemente corticosteróides adrenais
como parte do regime imunossupressor. Tais estudos foram elaborados com o objetivo de
avaliar se os regimes imunossupressores são equivalentes, tendo como desfecho primário a
sobrevida de 12 meses após o transplante do paciente e do enxerto. A terapia de
imunossupressão baseada em Prograf se mostrou equivalente ao regime imunossupressor
baseado em ciclosporina.
Em um ensaio envolvendo 529 pacientes em 12 centros nos Estados Unidos, antes da
cirurgia 263 pacientes foram randomizados para o tratamento baseado em Prograf,
enquanto 266 para o regime imunossupressor baseado em ciclosporina (CBIR). Em 10 dos
12 centros o mesmo protocolo de CBIR foi utilizado, enquanto 2 centros utilizaram protocolos
diferentes. Este ensaio clínico excluiu pacientes com disfunção renal, falência hepática
fulminante com encefalopatia estágio IV e câncer. Foi permitida a inclusão de pacientes
pediátricos (idade ≤ 12 anos).
Em um segundo ensaio clínico, 545 pacientes foram incluídos em 8 centros na Europa, antes
da cirurgia 270 pacientes foram randomizados para o tratamento baseado em Prograf,
enquanto 275 para CBIR. Neste estudo cada centro utilizou o próprio protocolo padrão de
CBIR no braço controle-ativo. Não foram incluídos pacientes pediátricos, mas permitia a
inclusão de indivíduos com disfunção renal, falência hepática fulminante com encefalopatia
estágio IV e outros canceres com metáteses além do primário hepático.
A sobrevida do paciente e do enxerto após 1 ano do transplante no grupo com regime
imunossupressor baseado em Prograf são equivalentes àquela observada nos grupos
tratados com CBIR em ambos estudos. A sobrevida geral do paciente (grupos recebendo
regime imunossupressor baseado em Prograf e CBIR combinados) foi de 88% no estudo
americano e 78% no estudo europeu.
A sobrevida geral do enxerto após 1 ano do transplante (grupos recebendo regime
imunossupressor baseado em Prograf e CBIR combinados) foi de 81% no estudo americano
e 73% no estudo europeu. Nos dois estudos a mediana de tempo de conversão da via de
administração do Prograf de IV para oral foi de 2 dias.
Devido a natureza e desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como
incidência de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT3 para rejeição esteróideresistente,
não pôde ser realizada adequadamente.
Transplante Renal
Foi realizado um estudo clínico de fase III, prospectivo, randomizado, aberto, multicêntrico,
com imunossupressão baseada em Prograf após transplante renal. Foram incluídos 412
pacientes receptores de transplante renal em 19 centros de estudo nos Estados Unidos. A
terapia iniciou-se assim que a função renal foi estabelecida, como indicado pela creatinina
sérica ≤ 4 mg/dL (mediana de 4 dias após o transplante, intervalo de 1 a 14 dias). Pacientes
com menos de 6 anos de idade foram excluídos do ensaio.
Neste estudo foram incluídos 205 pacientes no grupo que recebeu imunossupressão
baseada em Prograf, enquanto 207 pacientes foram randomizados no grupo, recebendo
regime de imunossupressão com ciclosporina. Todos os pacientes receberam terapia de
indução profilática, consistente de uma preparação de anticorpos antilinfócito,
corticosteróides e azatioprina.
A sobrevida geral de 1 ano dos pacientes do enxerto foram de 96,1% e 89,6%,
respectivamente, e foi equivalente entre os dois tratamentos do estudo.
Devido a natureza e desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como
incidência de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT-3 para rejeição esteróideresistente,
não pôde ser realizada adequadamente.
INDICAÇÕES
Prograf é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes que sofreram
transplantes alogênicos de fígado e rins. É recomendado que Prograf seja utilizado
concomitantemente com corticosteróides adrenais. Por causa do risco de anafilaxia, Prograf
solução injetável deve ser reservado para aqueles pacientes que não estão capacitados a
tomar Prograf cápsulas pela via oral.
CONTRA-INDICAÇÕES
Prograf é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade ao tacrolimo ou a qualquer
componente da fórmula do medicamento. Prograf injetável é contra-indicado para pacientes
com hipersensibilidade ao HCO-60 (óleo de castor polioxil 60 hidrogenado).
ADVERTÊNCIAS
Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos
que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à
possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o
diagnóstico precoce e tratamento.
A suscetibilidade aumentada à infecções e o possível desenvolvimento de linfoma podem ser
resultado da imunossupressão. Somente médicos com experiência em terapia de
imunossupressão e tratamento de pacientes com órgãos transplantados devem prescrever
Prograf. Pacientes que estão utilizando o medicamento devem ser acompanhados em
instituições com recursos médicos e laboratoriais adequados. O médico responsável pela
terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para o acompanhamento
do paciente.
Vinte por cento dos pacientes receptores de transplante renal que foram tratados com
Prograf relataram Diabetes Mellitus Insulinodependente Pós-Transplante (DMPT). O tempo
mediano para o início da Diabetes Mellitus Insulinodependente Pós-Transplante foi de 68
dias. A dependência de insulina foi revertida em 15% dos pacientes em um ano e em 50%
em dois anos após o transplante. Pacientes negros e hispânicos transplantados
apresentaram um risco mais elevado de desenvolver DMPT.
Incidência de Diabetes Mellitus Insulinodependente Pós-Transplante (DMPT) e Uso de
Insulina em Pacientes 2 anos Após Transplantes Renais em Estudo Fase III
Estado de DMPT* Prograf CBIR
Pacientes sem histórico pré-transplante de Diabetes Mellitus. 151 151
Novos caso de DMPT*, 1º Ano 30/151 (20%) 6/151 (4%)
Continua insulinodependente após um ano, sem histórico anterior
de diabete.
25/151 (17%) 5/151 (3%)
Novos caso de DMPT* após 1º Ano 1 0
Pacientes com DMPT* após 2 anos 16/151 (11%) 5/151 (3%)
* uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo menor que 5 dias, sem histórico
anterior de Diabetes Mellitus Insulinodependente ou Diabetes Mellitus não Insulinodependente.
Desenvolvimento de Diabetes Mellitus Insulinodependente Pós-Transplante por Raça e por
Grupo de Tratamento durante o Primeiro Ano Após o Transplante Renal em um Estudo
Clínico Fase III.
Raça Prograf CBIR
N° de Pacientes
com Risco
Pacientes que
desenvolveram
DMPT*
N° de Pacientes
com Risco
Pacientes que
desenvolveram
DMPT*
Negro 41 15 (37%) 36 3 (8%)
Hispânico 17 5 (29%) 18 1 (6%)
Caucasiano 82 10 (12%) 87 1 (1%)
Outros 11 0 (0%) 10 1 (10%)
Total 151 30 (20%) 151 6 (4%)
* uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo maior que 5 dias, sem histórico
anterior de Diabetes Mellitus Insulinodependente ou Diabetes Mellitus não Insulinodependente.
A DMPT foi relatada em 18% e 11% dos pacientes receptores de transplantes hepático
tratados com Prograf, e foi considerada reversível em 45% e 31% destes pacientes no
primeiro ano após o transplante, nos estudos americano e europeu, respectivamente. A
hiperglicemia, que pode precisar de tratamento, foi associada ao uso de Prograf em 47% e
33% dos pacientes receptores de transplante hepático nos estudos americano e europeu,
respectivamente (Veja o item “Reações Adversas”).
Incidência de Diabetes Mellitus Insulinodependente Pós-Transplante e Uso de Insulina no
Primeiro Ano em Pacientes Receptores de Transplante Hepático
Estado da DMPT* Estudo Americano Estudo Europeu
Prograf CBIR Prograf CBIR
Pacientes com risco** 239 236 239 249
Novos casos de DMPT* 42 (18%) 30 (13%) 26 (11%) 12 (5%)
Pacientes que continuam com
uso de insulina após 1 ano
23 (10%) 19 (8%) 18 (8%) 6 (2%)
* uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo maior que 5 dias, sem histórico
anterior de Diabetes Mellitus Insulinodependente ou diabetes Mellitus Insulinodependente póstransplante.
**Pacientes sem histórico de Diabetes Mellitus Insulinodependente pós-transplante
Prograf pode causar neurotoxicidade e nefrotoxicidade, particularmente quando usado em
doses elevadas. Nefrotoxicidade foi relatada em aproximadamente 52% dos pacientes
receptores de transplante renal e em 40% e 36% dos pacientes receptores de transplante
hepático que receberam Prograf nos estudos randomizados americanos e europeus,
respectivamente.
A maior incidência de nefrotoxicidade é vista logo após o transplante, caracterizada pelo
aumento da creatinina sérica e decréscimo da produção urinária. Pacientes com disfunção
renal devem ser monitorados cuidadosamente, pois a dose de Prograf pode necessitar
redução. Deve ser considerada a troca para outra terapia imunossupressora em pacientes
com elevação persistente de creatinina sérica que não respondem a ajustes da dose. Devese
tomar cuidado ao utilizar tacrolimo com outros medicamentos nefrotóxicos. Em particular,
para evitar excesso de nefrotoxidade, Prograf não deve ser usado simultaneamente com
ciclosporina. O uso de Prograf ou ciclosporina deve ser descontinuado pelo menos 24 horas
antes do início do uso do outro. Em situações de concentrações elevadas de Prograf ou de
ciclosporina, o uso do outro medicamento deve ser adiado.
Hiperpotassemia leve a grave foi relatada em 31% dos pacientes receptores de transplante
renal e em 45% e 13% dos pacientes receptores de transplante hepático tratados com
Prograf em estudos randomizados americanos e europeus, respectivamente, e pode
requerer tratamento. Os níveis séricos de potássio devem ser monitorados e diuréticos
poupadores de potássio não devem ser utilizados durante a terapia com Prograf.
Neurotoxicidade, incluindo tremores, dores de cabeça, e outras alterações na função motora,
no nível mental, e nas funções sensoriais foram relatadas em aproximadamente 55% dos
pacientes receptores de transplante hepático nos dois estudos randomizados. Os tremores
ocorreram mais freqüentemente em pacientes receptores de transplante renal tratados com
Prograf (54%) em comparação aos pacientes tratados com ciclosporina. A incidência de
outros eventos neurológicos em pacientes receptores de transplante renal foi similar nos dois
grupos de tratamento. Tremor e cefaléia foram associados com elevadas concentrações de
tacrolimo no sangue total e podem responder ao ajuste da dose. Convulsões ocorreram em
pacientes adultos e pediátricos que utilizaram Prograf. Coma e delírios também foram
associados com elevada concentração plasmática de tacrolimo.
Como em pacientes recebendo outros imunossupressores, pacientes recebendo Prograf
tiveram um risco aumentado de desenvolver linfomas e outras doenças malignas,
particularmente da pele. O risco parece estar relacionado à intensidade e duração da
imunossupressão ao invés de estar relacionado à utilização de algum agente específico. Um
distúrbio linfoproliferativo relacionado à infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) foi relatado
em receptores de órgãos transplantados imunossuprimidos. O risco de distúrbio
linfoproliferativo é maior em crianças mais novas que estão sob o risco da infecção primária
por EBV enquanto estão imunossuprimidas ou que passam a receber Prograf após um
longo período de terapia de imunossupressão. Devido ao risco de supressão excessiva do
sistema imunológico, o qual pode aumentar a susceptibilidade a infecções, a combinação de
terapias imunossupressoras deve ser utilizada com cautela.
Poucos pacientes que usaram Prograf injetável apresentaram reações anafiláticas. Apesar
da causa exata dessas reações ser desconhecida, outros medicamentos com derivados de
óleo de rícino na sua formulação foram associados com anafilaxia em uma porcentagem
pequena de pacientes. Devido a esse risco potencial de anafilaxia, Prograf injetável deve ser
utilizado somente para pacientes que não estão capacitados a receber Prograf em cápsulas.
Pacientes recebendo Prograf injetável devem ficar sob observação contínua durante pelos
menos 30 minutos após o início da infusão e em intervalos freqüentes após esse período. Se
sinais ou sintomas de anafilaxia ocorrerem, a infusão deve ser interrompida. Uma solução
aquosa de epinefrina e uma fonte de oxigênio devem estar disponíveis próximas ao leito.
PRECAUÇÕES
Gerais
Hipertensão é um efeito adverso comum da terapia com Prograf. Hipertensão leve ou
moderada é mais freqüentemente relatada que hipertensão grave. Terapia anti-hipertensiva
pode ser necessária; o controle da pressão sangüínea pode ser realizado com a utilização
de qualquer anti-hipertensivo. Como tacrolimo pode causar hiperpotassemia, diuréticos
poupadores de potássio devem ser evitados. Enquanto agentes bloqueadores do canal de
cálcio podem ser eficazes no tratamento da hipertensão associada ao uso de Prograf, devese
tomar cuidado já que a interferência de tacrolimo no metabolismo pode requerer redução
da dose.
Pacientes com Disfunção Renal e Hepática
Para pacientes com insuficiência renal algumas evidências sugerem que devem ser
utilizadas doses menores.
A utilização de Prograf por pacientes receptores de transplante hepático sofrendo de
insuficiência hepática pós-transplante pode ser associada com o risco aumentado de
desenvolvimento de insuficiência renal relacionada aos níveis elevados de tacrolimo no
sangue total. Esses pacientes devem ser monitorados até o final do tratamento e ajustes na
dose devem ser considerados. Algumas evidências sugerem que devem ser usadas doses
menores para esses pacientes.
Hipertrofia do Miocárdio
A hipertrofia do miocárdio tem sido relatada em associação com a administração de Prograf,
e é geralmente manifestada por aumentos concêntricos da espessura da parede ventricular
posterior esquerda e do septo interventricular demonstrados por ecocardiografia. A
hipertrofia foi observada em crianças e adultos. Essa condição parece ser reversível na
maioria dos casos após a redução da dose ou descontinuação da terapia. Em um grupo de
20 pacientes com ecocardiogramas pré e pós-tratamento que mostraram evidências de
hipertrofia do miocárdio, o valor médio da concentração de tacrolimo no sangue total durante
o período anterior ao diagnóstico de hipertrofia do miocárdio estava na faixa de 11 a 53
ng/mL em crianças com idade de 0,4 a 2 anos (N=10), 4 a 46 ng/mL em crianças com idade
de 2 a 15 anos (N=7) e 11 a 24 ng/mL em adultos com idade de 37 a 53 anos (N=3).
Em pacientes que desenvolveram insuficiência renal ou manifestações clínicas de disfunção
ventricular enquanto estavam sob terapia com Prograf, deve ser considerada uma avaliação
ecocardiográfica. Se a hipertrofia do miocárdio for diagnosticada, a redução da dose ou a
descontinuação do uso de Prograf devem ser consideradas.
Gravidez (Categoria C) e Lactação
Em estudos de reprodução em ratos e coelhos, efeitos adversos foram observados nos fetos
principalmente em doses elevadas que foram tóxicas para as fêmeas. O tacrolimo,
administrado por via oral em doses de 0,32 e 1,0 mg/kg durante a organogênese em
coelhos, foi associado com toxicidade materna assim como um aumento na incidência de
abortos; essas doses são equivalentes a 0,5-1,0 vez e 1,6-3,3 vezes a faixa de dose clínica
recomendada (0,1-0,2 mg/kg) baseada na adequação para a área da superfície corporal.
Somente em doses elevadas foi detectado, também, um aumento na incidência de
malformações e variações de desenvolvimento. O tacrolimo, administrado por via oral em
doses de 3,2 mg/kg durante a organogênese em ratos, foi associado com toxicidade materna
e causou aumento na reabsorção tardia, decréscimo no número de nascimentos vivos e
diminuição no peso e na viabilidade dos filhotes. O tacrolimo foi associado com a redução no
peso dos filhotes, quando administrado por via oral na dose de 1,0 e 3,2 mg/kg (equivalente
a 0,7-1,4 e 2,3-4,6 vezes a faixa de dose clínica recomendada baseada na adequação para a
área da superfície corporal) em ratas prenhes após a organogênese e durante a lactação.
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O tacrolimo é
transferido através da placenta. O uso de tacrolimo durante a gravidez foi associado com
hiperpotassemia neonatal e disfunção renal. Prograf deve ser usado durante a gravidez
somente se o benefício para a mãe justificar o risco potencial ao feto.
Uma vez que o tacrolimo é excretado no leite humano, a amamentação durante o tratamento
deve ser evitada.
Como o tacrolimo é excretado no leite materno, a amamentação deve ser evitada.
Pacientes Pediátricos
A experiência com Prograf em pacientes pediátricos receptores de transplantes renais é
limitada. Transplantes hepáticos bem sucedidos foram observados em pacientes pediátricos
(idade até 16 anos) utilizando-se Prograf. Dois estudos randomizados, com controle ativo
com uso de Prograf em transplante primário de fígado incluíram 56 pacientes pediátricos.
Trinta e um pacientes foram randomizados para receber terapia baseada em Prograf e 25
para receber terapia baseada em ciclosporina. Adicionalmente, um mínimo de 122 pacientes
foram incluídos em um estudo não controlado para o uso de tacrolimo em transplante
hepático com doador vivo. Pacientes pediátricos, geralmente, requerem doses maiores de
Prograf para manter concentrações sangüíneas similares as de adultos (Veja o item
“Posologia”).
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Devido ao potencial de insuficiência renal aditiva ou sinérgica, deve-se tomar cuidado ao
administrar Prograf com medicamentos que podem estar relacionados com disfunção renal.
Esses medicamentos incluem, mas não estão limitados a, aminoglicosídeos, anfotericina B e
cisplatina. Experimentos clínicos iniciais com a co-administração de Prograf e ciclosporina
resultaram em nefrotoxicidade aditiva/sinérgica. Os pacientes que trocarem de ciclosporina
para Prograf não devem receber a primeira dose do mesmo antes de 24 horas depois da
última dose de ciclosporina. A administração de Prograf deve ser adiada na presença de
níveis elevados de ciclosporina.
Fármacos que podem alterar as concentrações de tacrolimo
Como tacrolimo é metabolizado principalmente pelo sistema enzimático CYP3A, substâncias
que inibem estas enzimas podem reduzir o metabolismo de tacrolimo resultando em
aumento nas concentrações plasmáticas ou no sangue total. Drogas que induzem estes
sistemas enzimáticos podem aumentar o metabolismo de tacrolimo e reduzir as
concentrações no sangue total ou plasma. Monitoramento das concentrações sanguíneas e
ajustes de dose são essenciais quando tais drogas são usadas concomitantemente:
Drogas que podem aumentar as concentrações de tacrolimo no sangue
Bloqueadores de
canal de cálcio
Antibióticos
macrolídeos
Agentes
antifúngicos
Agentes gastrintestinais
pró-cinéticos
Outros fármacos
diltiazem
nicardipina
nifedipina
verapamil
claritromicina
eritromicina
troleandomicina
clotrimazol
fluconazol
itraconazol
cetoconazol
voriconazol
cisaprida
metoclopramida
bromocriptina
cloranfenicol
cimetidina
ciclosporina
danazol
etinilestradiol
metilprednisolona
omeprazol
inibidores de
protease
nefazodona
hidróxido de
magnésio e
alumínio
Em um estudo com 6 voluntários sadios, foi observado um significante aumento na
biodisponibilidade oral do tacrolimo (de 14±5% para 30±8%) após o uso concomitante com
cetoconazol (200 mg). A depuração aparente do tacrolimo administrado por via oral
juntamente com cetoconazol diminuiu significativamente quando comparado com o tacrolimo
administrado isoladamente (de 0,430±0,129 L/h/kg vs. 0,148±0,043 L/h/kg). De modo geral, a
administração por via IV não teve o clearance significativamente alterada pela coadministração
com cetoconazol, no entanto houve uma grande variação entre os pacientes.
Fármacos que podem diminuir a concentração do tacrolimo no sangue
Anticonvulsivantes Antimicrobianos Fitoterápicos Outras drogas
carbamazepina
fenobarbital
fenitoína
rifabutina
caspofungina
rifampicina
Erva de São João sirolimo
A Erva de São João (Hypericum perforatum) induz o citocromo CYP3A4 e a glicoproteína P.
Uma vez que o tacrolimo é substrato para o citocromo CYP3A4, há um potencial de que o
uso da Erva de São João em pacientes recebendo Prograf possa resultar na redução dos
níveis de tacrolimo.
Em um estudo cruzado de dose única em pacientes sadios com co-administração oral de
tacrolimo e hidróxido de alumínio e magnésio resultou em um aumento de 21% na AUC
média do tacrolimo, e numa redução de 10% na Cmax média de tacrolimo com relação a sua
administração oral isolado.
Em um estudo com 6 voluntários normais observou-se uma significante redução na
biodisponibilidade oral de tacrolimo (de 14±6% para 7±3%) quando administrado
concomitantemente com rifampicina (600 mg). Além disso, houve um aumento significante
da depuração do tacrolimo (de 0,036±0,008 L/h/kg para 0,053±0,010 L/h/kg) em
administração concomitante com rifampicina.
Estudos de interação com medicamentos usados no tratamento do HIV não foram
conduzidos. No entanto, deve-se ter cuidado quando medicamentos que são nefrotóxicos
(ex. ganciclovir) ou que são metabolizados pelo CYP3A (ex. nelfinavir, ritonavir) são
administrados concomitantemente com tacrolimo. Baseado em um estudo clínico com 5
pacientes receptores de transplantes hepáticos, a administração concomitante de tacrolimo e
nelfinavir aumentou significativamente as concentrações sangüíneas de tacrolimo, e como
resultado, foi necessária uma redução da dose de tacrolimo, em média, em 16 vezes para
manter a concentração sangüínea média de tacrolimo em 9,7 ng/mL. Portanto o
monitoramento freqüente da concentração sangüínea de tacrolimo e o apropriado ajuste de
dose são essenciais quando do uso concomitante com nelfinavir. O tacrolimo pode afetar a
farmacocinética de outros medicamentos (ex. fenitoína) e aumentar suas concentrações.
Suco de “grapefruit” afeta o metabolismo mediado por CPY3A e deve ser evitado.
Após a administração concomitante de tacrolimo e sirolimo (2 ou 5 mg/dia) em pacientes
receptores de transplante renal estáveis, a AUC0-12 média e a Cmin reduziram em
aproximadamente 30% com relação ao tacrolimo administrado isoladamente. Após a
administração concomitante de tacrolimo e 1 mg/dia de sirolimo a AUC0-12 média e a Cmin
reduziram em aproximadamente 3% e 11%, respectivamente. A segurança e eficácia do uso
do tacrolimo em combinação com o sirolimo para prevenção da rejeição a enxerto não foram
estabelecidas, e seu uso não é recomendado.
Outras Interações Medicamentosas
Os imunossupressores podem afetar a vacinação. Portanto, durante o tratamento com
Prograf, a vacinação pode ser menos eficaz. O uso de vacinas vivas deve ser evitado;
vacinas vivas podem incluir, mas não são limitadas a sarampo, caxumba, rubéola,
poliomielite, BCG, febre amarela e tifóide TY21a.
REAÇÕES ADVERSAS
Transplantes Hepáticos
As principais reações adversas de Prograf são tremores, cefaléia, diarréia, hipertensão,
náuseas e disfunção renal. Ocorrem com administração via oral e intravenosa de Prograf e
podem responder a uma redução da dose. A diarréia foi associada, algumas vezes, com
outros problemas gastrintestinais assim como náusea e vômito.
Hiperpotassemia e hipomagnesemia ocorreram em pacientes recebendo terapia com
Prograf. Hiperglicemia também foi observada em muitos pacientes; alguns necessitaram
terapia com insulina.
A incidência de eventos adversos foi determinada em dois estudos comparativos
randomizados em transplantes hepáticos com 514 pacientes recebendo tacrolimo e
esteróides e 515 pacientes recebendo um tratamento baseado na ciclosporina. A proporção
de pacientes relatando mais de um evento adverso foi 99,8% no grupo do tacrolimo e 99,6%
no grupo ciclosporina.
Os eventos adversos relatados por mais de 15% dos pacientes receptores de transplante
hepático tratados com tacrolimo (resultados combinados de dois estudos controlados) estão
a seguir, por sistema e por ordem de frequência: cefaléia, tremor, insônia, parestesia,
diarréia, náusea, constipação, teste de função hepática anormal, anorexia, vômito,
hipertensão, função renal anormal, aumento da creatinina, aumento do nitrogênio da uréia
sanguínea, infecção do trato urinário, oligúria, hiperpotassemia, hipopotassemia,
hiperglicemia, hipomagnesemia, anemia, leucocitose, trombocitopenia, dor abdominal, dor,
febre, astenia, dor nas costas, ascite, edema periférico, efusão pleural, atelectasia, dispnéia,
prurido, rash cutâneo.
Transplante Hepático: Eventos adversos com ocorrência ≥ 15% no grupo recebendo Prograf
Estudo americano (%) Estudo europeu (%)
Prograf
(N = 250)
CBIR
(N = 250)
Prograf
(N = 264)
CBIR
(N =
265)
Sistema Nervoso
Cefaléia (Veja o item “Advertências”) 64 60 37 26
Tremor (Veja o item “Advertências”) 56 46 48 32
Insônia 64 68 62 23
Parestesia 40 30 17 17
Gastrintestinal
Diarréia 72 47 37 27
Náusea 46 37 32 27
Constipação 24 27 23 21
Teste de Função Hepática Anormal 36 30 6 5
Anorexia 34 24 7 5
Vômito 27 15 14 11
Cardiovascular
Hipertensão (Veja o item “Precauções”) 47 56 38 43
Urogenital
Função renal anormal (Veja o item “Advertências”) 40 27 36 23
Aumento da creatinina (Veja o item “Advertências”) 39 25 24 19
Aumento da BUN (Veja o item “Advertências”) 30 22 12 9
Infecção do trato urinário 16 18 21 19
Oligúria 18 15 19 12
Metabólico e Nutricional
Hipercalemia (Veja o item “Advertências”) 45 26 13 9
Hipocalemia 29 34 13 16
Hiperglicemia (Veja o item “Advertências”) 47 38 33 22
Hipomagnesemia 48 45 16 9
Hêmico e Linfático
Anemia 47 38 5 1
Leucocitose 32 26 8 8
Trombocitopenia 24 20 14 19
Miscelânea
Dor abdominal 59 54 29 22
Dor 63 57 24 22
Febre 48 56 19 22
Astenia 52 48 11 7
Dor nas costas 30 29 17 17
Ascite 27 22 7 8
Edema periférico 26 26 12 14
Sistema Respiratório
Derrame pleural 30 32 36 35
Atelectasia 28 30 5 4
Dipnéia 29 23 5 4
Pele e Anexos
Prurido 36 20 15 7
Rash 24 19 10 4
CBIR = regime imunossupressor baseado em ciclosporina
As reações adversas observadas em menor freqüência nos transplantes de fígado e rim
estão descritas no item “Reações Adversas menos freqüentemente relatadas”.
Transplantes Renais
As reações adversas mais frequentemente relatadas foram infecção, tremor, hipertensão,
decréscimo da função renal, constipação, diarréia, cefaléia, dor abdominal e insônia.
Os eventos adversos relatados por mais de 15% dos pacientes receptores de transplante
renal tratados com Prograf foram: tremor, cefaléia, insônia, parestesia, tontura, diarréia,
náusea, constipação, vômito, dispepsia, hipertensão, dor no peito, aumento da creatinina,
infecção do trato urinário, hipofosfatemia, hipomagnesemia, hiperlipemia, hiperpotassemia,
Diabetes Mellitus, hipopotassemia, hiperglicemia, edema, anemia, leucopenia, infecção,
edema periférico, astenia, dor abdominal, febre, dor nas costas, dispepsia, aumento da
tosse, artralgia, rash cutâneo, prurido.
Transplante Renal: Eventos adversos com ocorrência ≥ 15% no grupo
recebendo Prograf
Prograf
(N = 205)
CBIR
(N = 207)
Sistema Nervoso
Tremor (Veja o item “Advertências”) 54 34
Cefaléia (Veja o item “Advertências”) 44 38
Insônia 32 30
Parestesia 23 16
Tontura 19 16
Gastrintestinal
Diarréia 44 41
Náusea 38 36
Constipação 35 43
Vômito 29 23
Dispepsia 28 20
Cardiovascular
Hipertensão (Veja o item “Precauções”) 50 52
Dor no peito 19 13
Urogenital
Aumento da creatinina (Veja o item “Advertências”) 45 42
Infecção do trato urinário 34 35
Metabólico e Nutricional
Hipofosfatemia 49 53
Hipomagnesemia 34 17
Hiperlipemia 31 38
Hipercalemia (Veja o item “Advertências”) 31 32
Diabetes Mellitus (Veja o item “Advertências”) 24 9
Hipocalemia 22 25
Hiperglicemia 22 16
Edema 18 19
Hêmico e Linfático
Anemia 30 24
Leucopenia 15 17
Miscelânea
Infecção 45 49
Edema periférico 36 48
Astenia 34 30
Dor abdominal 33 31
Dor 32 30
Febre 29 29
Dor nas costas 24 20
Sistema Respiratório
Dispnéia 22 18
Aumento da tosse 18 15
Músculo-esquelético
Artralgia 25 24
Pele
Rash 17 12
Prurido 15 7
CBIR = regime imunossupressor baseado em ciclosporina
As reações adversas observadas em menor freqüência nos transplantes de fígado e rim
estão descritas no item “Reações Adversas menos freqüentemente relatadas”.
Reações Adversas Menos Freqüentemente Relatadas
Os eventos adversos a seguir foram relatados tanto em receptores de transplante de fígado
como de rins, que foram tratados com tacrolimo nos estudos clínicos.
Sistema Nervoso: sonhos anormais, agitação, amnésia, ansiedade, confusão, convulsão,
choro, depressão, vertigem, euforia, instabilidade emocional, encefalopatia, acidente
vascular cerebral hemorrágico, alucinações, hipertonia, incoordenação, monoparesia,
mioclonia, compressão de nervo, nervosismo, neuropatia, paralisia flácida, redução da
habilidade psicomotora, psicose, quadriparesia, sonolência, pensamento anormal, escrita
prejudicada;
Órgãos dos Sentidos: visão anormal, ambliopia, dor de ouvido, otite média, ruídos nos
ouvidos (tinidos);
Gastrintestinal: anorexia, colangite, icterícia colestática, duodenite, dispepsia, disfagia,
esofagite, flatulência, gastrite, gastroesofagite, hemorragia gastrintestinal, aumento de gama-
GT, perfuração gastrintestinal, hepatite, hepatite granulomatosa, íleo, aumento do apetite,
icterícia, dano hepático, teste da função hepática anormal, esofagite ulcerativa, candidíase
oral, pseudocistite pancreática, distúrbio retal, estomatite;
Cardiovascular: angina no peito, fibrilação cardíaca, falência cardiorespiratória, dor no
peito, tromboflebite profunda, eletrocardiograma anormal, ecocardiograma anormal,
complexo QRS do eletrocardiograma anormal, seguimento ST do eletrocardiograma
anormal, redução da freqüência cardíaca, hemorragia, hipotensão, hipotensão postural,
distúrbio vascular periférico, flebite, taquicardia, trombose, vasodilatação;
Urogenital: albuminúria, espasmos da bexiga, cistite, disúria, hematúria, hidronefrose,
falência renal, necrose tubular renal, noctúria, oligúria, piúria, nefropatia tóxica, incontinência
de esforço, freqüência urinária, incontinência urinária, retenção urinária, vaginite;
Metabólico/Nutricional: acidose, aumento da fosfatase alcalina, alcalose, aumento das
transaminases (SGPT/SGOT), decréscimo do bicarbonato, bilirrubinemia, aumento do
nitrogênio da uréia sanguínea, desidratação, aumento da gama-GT, cicatrização anormal,
hipercalcemia, hipercolesterolemia, hiperlipemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia,
hipervolemia, hipocalcemia, hipoglicemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipoproteinemia,
aumento da desidrogenase lática, ganho de peso;
Endócrino: (ver “Precauções”) Síndrome de Cushing, Diabetes Mellitus;
Hemático/Linfático: distúrbio na coagulação, equimose, aumento do hematócrito,
hemoglobina anormal, anemia hipocrômica, leucocitose, leucopenia, policitemia, diminuição
da protrombina, decréscimo do ferro sérico, trombocitopenia;
Diversos: abdômen aumentado, abscesso, lesão acidental, reações alérgicas, celulite,
calafrios, quedas, mal estar, síndrome gripal, edema generalizado, hérnia, mobilidade
reduzida, peritonite, reações de fotosensibilidade, sépsis, intolerância a temperatura,
ulceração;
Músculo-esquelético: artralgia, cãibras, espasmos generalizados, disfunção articular,
cãibras nas pernas, mialgia, miastemia, osteoporose;
Respiratório: asma, bronquite, aumento da tosse, efisema, soluços, distúrbio pulmonar,
pneumotórax, edema pulmonar, faringite, pneumonia, distúrbio respiratório, rinite, sinusite,
alteração na voz;
Pele: acne, alopecia, dermatites esfoliativas, dermatites fúngicas, herpes simples, hirsutismo,
descoloração da pele, alteração cutânea, ulceração cutânea, sudorese.
Pós-comercialização
Os eventos adversos a seguir foram relatados durante a experiência de comercialização
mundial de Prograf. Uma vez que tais eventos são relatados voluntariamente a partir de uma
população de tamanho incerto, são associados com patologias concomitantes, terapias
multimedicamentosas e procedimentos cirúrgicos, nem sempre é possível estabelecer uma
estimativa confiável de sua freqüência ou estabelecer a relação de causalidade com a
exposição ao medicamento. A decisão de incluir estes eventos na bula é, tipicamente,
baseada em um ou mais fatores dos seguintes: (1) seriedade do evento; (2) freqüência dos
relatos; ou (3) possibilidade de relação causal com o medicamento.
Casos raros de relatos espontâneos de hipertrofia do miocárdio associada com manifestação
clínica de disfunção ventricular em pacientes recebendo terapia com Prograf (veja o item
“Precauções - Hipertrofia do miocárdio”).
Outros eventos incluem:
Cardiovascular: fibrilação atrial, flutter atrial, arritmia cardíaca, parada cardíaca, onda T do
eletrocardiograma anormal, rubor, infarto do miocárdio, isquemia do miocárdio, derrame
pericárdico, prolongamento do intervalo QT, Torsade de Points, trombose venosa profunda
nos membros, extrasístole ventricular, fiblilação ventricular;
Gastrintestinal: estenose do ducto biliar, colite, enterocolite, gastroenterite, doença do
refluxo gastroesofágico, citolise hepática, necrose hepática, hepatotoxicidade, esvaziamento
gástrico reduzido, esteatose hepática, ulceração bucal, pancreatite hemorrágica, pancreatite
necrozante, úlcera gástrica, doença hepática venooclusiva;
Hemático/Linfático: coagulação intravascular disseminada, neutropenia, pancitopenia,
púrpura trombocitopênica, púrpura trombocitopênica trombótica;
Metabólico/Nutricional: glicosúria, aumento da amilase incluindo pancreatite, perda de
peso;
Diversos: “ondas” de calor e frio, nervosismo, acessos de calor, falência múltipla dos
órgãos, disfunção primária do enxerto;
Sistema Nervoso: Síndrome do túnel do carpo, infarto cerebral, hemiparesia,
leucoencefalopatia, desordem mental, mudez, quadriplegia, desordens da fala, síncope;
Respiratório: Síndrome da angustia respiratória, infiltração pulmonar, angústia respiratória,
falência respiratória;
Pele: Síndrome de Stevens-Johnson, necrose epidérmica tóxica;
Outros sentidos: cegueira, cegueira cortical, perda da audição incluindo surdez, fotofobia;
Urogenital: falência renal aguda, cistite hemorrágica, síndrome uremica hemolítica,
desordem da micção.
Alterações de exames laboratoriais
A creatinina sérica, o potássio e a taxa de glicose em jejum devem ser avaliados
regularmente. O monitoramento de rotina dos sistemas metabólico e hematológico deve ser
realizado conforme indicação clínica.
POSOLOGIA
Prograf solução injetável
Somente para infusão intravenosa
Em pacientes que não estão aptos a tomar Prograf cápsulas, a terapia pode ser iniciada
com Prograf solução injetável. A dose inicial de Prograf não deve ser administrada antes de
6 horas depois do transplante. A dose inicial de Prograf solução injetável é 0,03-0,05
mg/kg/dia em forma de infusão intravenosa contínua. Os pacientes adultos devem receber os
limites inferiores da faixa de dose. Terapia concomitante com corticosteróides adrenais é
recomendada logo após o transplante. A infusão intravenosa contínua de Prograf solução
injetável deve ocorrer somente até o paciente conseguir tolerar a administração oral de
Prograf cápsulas.
Preparação para a Administração/Estabilidade
Prograf solução injetável deve ser diluído em cloreto de sódio injetável 0,9% ou glicose 5%
injetável para uma concentração entre 0,004 mg/mL e 0,02 mg/mL anteriormente ao uso. A
solução diluída para a infusão deve ser armazenada em recipientes de vidro ou polietileno e
deve ser descartada depois de 24 horas. A solução diluída para a infusão não deve ser
armazenada em recipientes de PVC devido ao decréscimo da estabilidade e ao potencial de
extração de ftalatos. Em situações em que soluções mais diluídas são utilizadas (ex., dose
pediátrica, etc.), tubos sem PVC devem ser usados para minimizar o potencial de adsorção
da droga pelo tubo. Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente
para verificar a ocorrência de descoloração e presença de partículas, sempre que a solução
e o recipiente permitirem. Devido a instabilidade química de tacrolimo em meio alcalino,
Prograf injetável não deve ser misturado ou co-infundido com soluções de pH ≥ 9 (ex.:
ganciclovir ou aciclovir).
Prograf cápsulas
Resumo das recomendações de dose oral inicial e as concentrações no sangue total
População de pacientes Dose oral inicial* Concentrações no sangue
total
Adultos - Transplante renal 0,2 mg/kg dia mês 1 - 3: 7-20 ng/mL
mês 4 - 12: 5-15 ng/mL
Adultos - Transplante hepático 0,10-0,15 mg/kg/dia mês 1 -12: 5-20 ng/mL
Crianças - Transplante hepático 0,15-0,20 mg/kg/dia mês 1 - 12: 5-20 ng/mL
* Nota: dividida em duas doses, administradas a cada 12 horas
Transplantes Hepáticos
É recomendado que esses pacientes iniciem terapia oral com Prograf cápsulas se possível.
Se a terapia intravenosa for necessária, a mudança de Prograf solução injetável para
cápsulas é recomendada assim que a terapia oral puder ser tolerada. Isso usualmente ocorre
em 2-3 dias. A dose inicial de Prograf não deve ser administrada antes de 6 horas depois do
transplante. Em um paciente recebendo infusão intravenosa, a primeira dose da terapia oral
deve ser administrada de 8-12 horas depois da descontinuação da infusão intravenosa. A
dose oral inicial recomendada de Prograf cápsulas é de 0,10-0,15 mg/kg/dia administrado
em duas doses diárias a cada 12 horas. Em pacientes receptores de transplante hepático, a
administração concomitante com suco de “grape fruit” aumenta as concentrações mínimas
de tacrolimo no sangue.
A dose deve ser titulada com base na avaliação clínica de rejeição e tolerabilidade. Doses
menores de Prograf podem ser suficientes como terapia de manutenção. Uma terapia
conjunta com corticosteróides adrenais é recomendada logo após o transplante.
Transplantes Renais
A dose oral inicial recomendada de Prograf é 0,2 mg/kg/dia administrada a cada 12 horas
em duas doses. A dose inicial de Prograf pode ser administrada 24 horas depois do
transplante, mas deve ser adiada até a função renal se recuperar (como indicado por
exemplo pela creatinina sérica ≤ 4mg/dL). Pacientes negros podem requerer doses mais
elevadas para alcançar concentrações sangüíneas comparáveis.
Caucasianos
N=114
Negros
N=56
Tempo após o
transplante
Dose Concentrações
mínimas
Dose Concentrações
mínimas
Dia 7 0,18 mg/kg 12 ng/mL 0,23 mg/kg 10,9 ng/mL
Mês 1 0,17 mg/kg 12,8 ng/mL 0,26 mg/kg 12,9 ng/mL
Mês 6 0,14 mg/kg 11,8 ng/mL 0,24 mg/kg 11,5 ng/mL
Mês 12 0,13 mg/kg 10,1 ng/mL 0,19 mg/kg 11,0 ng/mL
Pacientes Pediátricos
Pacientes pediátricos receptores de transplante hepático sem disfunção renal ou hepática
preexistente requereram e toleraram doses mais elevadas que os adultos para alcançar
concentrações sangüíneas similares. Portanto, é recomendado que a terapia seja iniciada
em pacientes pediátricos com uma dose intravenosa inicial de 0,03-0,05 mg/kg/dia e uma
dose oral inicial de 0,15-0,20 mg/kg/dia. Ajustes na dose podem ser necessários. A
experiência em pacientes pediátricos receptores de transplante de rim é limitada.
Pacientes com Disfunção Renal ou Hepática
Devido ao potencial de nefrotoxicidade, pacientes com disfunção renal ou hepática devem
receber doses no limite inferior das faixas de dose intravenosa e oral recomendadas.
Reduções adicionais na dose abaixo dessas faixas podem ser necessárias. A terapia de
Prograf usualmente deve ser adiada em até 48 horas ou mais em pacientes com oligúria
pós-operatória.
Conversão de um Tratamento Imunossupressivo para Outro
Prograf não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. Prograf ou ciclosporina
devem ser descontinuados no mínimo 24 horas antes de iniciar o outro. Na presença de
concentrações elevadas de Prograf ou ciclosporina, a administração do medicamento deve,
em geral, ser adiada.
SUPERDOSE
A experiência disponível com superdose é limitada. Superdoses agudas até 30 vezes a dose
pretendida foram relatadas. Quase todos os casos foram assintomáticos e todos os
pacientes se recuperaram sem seqüelas. Ocasionalmente, a superdose aguda foi seguida
por reações adversas consistentes com as descritas anteriormente, exceto em um caso em
que urticária transitória e letargia foram observadas. Baseando-se na pequena solubilidade
aquosa e na extensiva ligação a eritrócitos e proteínas plasmáticas, se antecipa que o
tacrolimo não é dialisável; não existe nenhuma experiência com hemoperfusão com carvão.
O uso oral de carvão ativado foi reportado para o tratamento de superdoses agudas, mas
essas experiências não foram suficientes para garantir a recomendação do seu uso. Em
geral, medidas de suporte e tratamento de sintomas específicos devem ser seguidos em
todos os casos de superdose.
Em estudos de toxicidade aguda oral e IV, a mortalidade foi observada a ou acima das
seguintes doses: em ratos adultos, 52 vezes a dose oral recomendada em humanos; em
ratos imaturos, 16 vezes a dose oral recomendada em humanos; e em ratos adultos, 16
vezes a dose intravenosa recomendada para humanos (Todas as doses são corrigidas em
acordo com a superfície corpórea).
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
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Resp. Tec. Farm.: Marcos R Pereira - CRF-SP-nº.12304
Fabricado por: Astellas Ireland Co. Ltd.
Killorglin – County Kerry - Irlanda
Importado por: JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA
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