CELSENTRI 150MG COM 60 COMPRIMIDOS

PFIZER

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    • Nome do Produto: CELSENTRI 150MG COM 60 COMPRIMIDOS
    • SKU: 14640
    • Código EAN: 7891268111408
    • Registro Ministério da Saúde: 1021602170069
    • Princípio Ativo: MARAVIROQUE
    • Fabricante: PFIZER
    • SAC Fabricante: 0800-16-7575
    • E-mail Fabricante: FALEPFIZER@PFIZER.COM.BR
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Código do Produto: 14640

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-

Celsentri*
maraviroque
PARTE I
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nome comercial: Celsentri*
Nome genérico: maraviroque
Forma farmacêutica: comprimidos revestidos
Via de administração: oral
Apresentações registradas:
Celsentri* 150 mg ou 300 mg em embalagens contendo 60 comprimidos revestidos.
USO ADULTO
Composição:
Cada comprimido revestido de Celsentri* 150 mg ou 300 mg contém 150 mg ou 300 mg de
maraviroque, respectivamente.
Excipientes: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro, amidoglicolato de
sódio, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, lecitina
de soja, corante azul FD&C nº 2.
PARTE II
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
AÇÃO DO MEDICAMENTO
Celsentri* (maraviroque) é um medicamento usado no tratamento da infecção causada pelo
vírus da Imunodeficiência Humana tipo-1 (HIV-1). A substância ativa maraviroque é
membro da classe terapêutica conhecida como antagonistas (agentes que impedem a
atividade) do CCR5.
Celsentri* impede a entrada do HIV-1 nas células do sangue (células T CD4) que são
atacadas pelo HIV. Celsentri* age bloqueando o co-receptor CCR5, presente nas células do
sangue. O HIV utiliza este receptor para entrar nas células. Celsentri* reduz a quantidade do
HIV no organismo e melhora o sistema imunológico.
É necessário testar amostras de sangue, antes do uso, para verificar se Celsentri* está
indicado para seu tratamento.
INDICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Celsentri* (maraviroque), em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais, é
indicado para pacientes adultos previamente tratados e infectados somente com o vírus
HIV-1 CCR5-trópico detectado (vide ?Posologia?).
RISCOS DO MEDICAMENTO
Contra-indicações
Celsentri* (maraviroque) é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade ao
maraviroque ou a qualquer componente da fórmula.
Advertências
Celsentri* deve ser administrado como parte do regime anti-retroviral combinado. Celsentri*
deve ser combinado com outros anti-retrovirais aos quais o vírus é sensível.
Celsentri* deve ser utilizado apenas quando o vírus HIV-1 CCR-5 trópico é detectado,
conforme determinado por um método de detecção validado e sensível.
Alterações no tropismo viral ocorrem ao longo do tempo em pacientes infectados pelo HIV-1.
Por esta razão, é necessário iniciar o tratamento logo após a obtenção do resultado do teste
de tropismo.
Os médicos devem realizar ajustes apropriados na dose de Celsentri* quando ele é
administrado com inibidores e/ou indutores do CYP3A4 (enzima que metaboliza vários
medicamentos), uma vez que as concentrações e seus efeitos terapêuticos podem ser
afetados (vide ?Posologia? e ?Interações Medicamentosas?). Por favor, também verifique as
bulas dos outros medicamentos anti-retrovirais utilizados em combinação.
Terapias anti-retrovirais, incluindo Celsentri*, não curam a infecção pelo HIV ou Aids
(infecção avançada pelo HIV). Celsentri* não reduz o risco de transmissão do HIV para
outras pessoas por contato sexual, compartilhamento de agulhas ou contaminação
sangüínea. É importante continuar a usar as precauções apropriadas para prevenir a
transmissão do HIV .
Em alguns pacientes portadores do vírus HIV e com histórico de infecções oportunistas
(infecções que podem ocorrer quando o sistema imunológico está debilitado/prejudicado),
sinais e sintomas inflamatórios de infecções anteriores podem ocorrer logo após o início do
tratamento anti-HIV. Acredita-se que estes sintomas ocorram devido à melhora da resposta
imunológica, permitindo o combate às infecções que podem estar presentes sem sintomas
evidentes. Se você notar qualquer sintoma de infecção, por favor, informe ao seu médico
imediatamente.
Deve-se ter cautela quando Celsentri* for administrado em pacientes com risco aumentado
de eventos cardiovasculares ou com histórico de hipotensão postural (diminuição da
pressão sangüínea com a mudança de posição do corpo) ou junto com medicamentos
conhecidos por reduzir a pressão sangüínea.
A segurança e a eficácia de Celsentri* não foram especificamente estudadas em pacientes
com doenças hepáticas (do fígado) significativas. No caso de terapia antiviral concomitante
para hepatite (inflamação do fígado) B e/ou C, por favor, verifique também as informações
relevantes na bula destes medicamentos.
Existe experiência limitada em pacientes com redução da função hepática, portanto
Celsentri* deve ser utilizado com cautela se você tem insuficiência hepática (vide
?Posologia?).
Os pacientes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite crônica ativa, podem
apresentar aumento na freqüência de anormalidades da função hepática durante o
tratamento anti-retroviral combinado e devem ser monitorados de acordo com a prática
padrão. Informe ao seu médico caso haja piora dos sintomas relacionados à doença
hepática; interrupção ou descontinuação do tratamento deve ser considerada.
A segurança e a eficácia de Celsentri* não foram especificamente estudadas em pacientes
com insuficiência renal (mau funcionamento dos rins); neste caso, Celsentri* deve ser
utilizado com cautela (vide ?Posologia?).
Celsentri* antagoniza (age em oposição) o co-receptor CCR5 localizado em algumas células
do sistema imunológico, e por conta disso pode aumentar potencialmente o risco de
desenvolver infecções. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto às
evidências de infecções quando estiverem recebendo Celsentri*.
Uso durante a Gravidez e Lactação
Informe ao seu médico se você está grávida ou planejando engravidar durante o tratamento
com Celsentri*. Se você está grávida, Celsentri* deve ser tomado somente após conversar
com seu médico. A segurança do uso de Celsentri* durante a gravidez não foi estabelecida.
Por esta razão, é importante que as mulheres em idade fértil em tratamento com Celsentri*
usem um método contraceptivo eficaz para evitar a gravidez.
Celsentri* não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Em geral, é recomendado que mulheres infectadas com HIV não amamentem porque o
vírus pode ser transmitido através do leite materno. Não se sabe se maraviroque é
secretado no leite humano. Portanto, as mães não devem amamentar durante o tratamento
com Celsentri*.
Efeitos na Habilidade de Dirigir ou Operar Máquinas
Celsentri* pode causar tontura. Caso você apresente tontura durante o tratamento com
Celsentri*, você deve evitar tarefas potencialmente perigosas, tais como dirigir ou operar
máquinas.
Precauções
Vide ?Advertências?.
Interações Medicamentosas
A dose de Celsentri* deve ser ajustada conforme orientação médica quando administrada
junto com:
? inibidores da protease (IPs): lopinavir, saquinavir, atazanavir, exceto
tipranavir/ritonavir);
? inibidores da transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeo (ITRNN): efavirenz
na presença ou ausência de IPs, exceto para o tipranavir/ritonavir; delavirdina);
? inibidores do CYP3A4 (cetoconazol; inibidores da protease, exceto
tipranavir/ritonavir; delavirdina; itraconazol; claritromicina; nefazodona e
telitromicina);
? indutores do CYP3A4 (rifampicina, rifabutina e efavirenz) (vide ?Posologia?).
Não são necessários ajustes de dose de Celsentri* ou do inibidor da transcriptase reversa
análogo de nucleosídeo (ITRNs) quando estes medicamentos são administrados juntos
(vide ?Posologia?).
O Celsentri* e os contraceptivos orais podem ser administrados conjuntamente sem ajuste
de dose.
É muito importante informar ao médico se você está usando ou se usou recentemente
qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos sem prescrição médica. Isto permite
ao seu médico avaliar a interação de Celsentri* com os outros medicamentos e prescrever a
dose mais apropriada de Celsentri* para você.
NÃO FORAM REALIZADOS ESTUDOS CONTROLADOS EM CRIANÇAS.
INFORME AO SEU MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA O APARECIMENTO DE
REAÇÕES INDESEJÁVEIS.
INFORME AO SEU MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA SE VOCÊ ESTÁ FAZENDO
USO DE ALGUM OUTRO MEDICAMENTO.
NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER
PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.
MODO DE USO
Cada comprimido revestido de Celsentri* (maraviroque) 150 mg ou 300 mg contém 150 mg
ou 300 mg de maraviroque, respectivamente.
Celsentri* tem sabor e odor característicos.
Celsentri* apresenta-se na forma de comprimidos revestidos ovais, biconvexos e azuis,
gravado com ?Pfizer? de um lado e ?MVC? seguido da concentração do comprimido do outro
lado.
Celsentri* deve ser utilizado por via oral, com ou sem alimentos.
Celsentri* deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da
umidade.
POSOLOGIA
O tratamento com Celsentri* (maraviroque) deve ser iniciado por um médico com
experiência na condução do tratamento da infecção por HIV.
Os seguintes pontos devem ser considerados ao iniciar o tratamento com Celsentri*:
- O teste de tropismo, o teste de resistência e o histórico do paciente devem direcionar o uso
de Celsentri*.
- O uso de Celsentri* não é recomendado a pacientes CXCR4-trópicos ou com tropismo
duplo/misto, uma vez que sua eficácia neste grupo de pacientes não foi demonstrada nos
estudos clínicos.
- Mudanças no tropismo podem ocorrer ao longo da infecção pelo HIV, portanto recomendase
que a terapia com Celsentri* seja iniciada em curto espaço de tempo após a
determinação do tropismo.
- A segurança e a eficácia de Celsentri* não foi estabelecida em pacientes adultos virgens
de tratamento.
- Não há estudos demonstrando o efeito de Celsentri* na progressão clínica de HIV-1.
Adultos: Como o maraviroque é substrato do citocromo P 3A4 (CYP3A4) e da Glicoproteína
P (Gp-P), espera-se que seja afetado por medicamentos que inibam ou induzam estas vias.
A dose padrão recomendada de Celsentri* (maraviroque) é de 150 mg, 300 mg ou 600 mg a
cada 12 horas, dependendo das interações com a terapia anti-retroviral e outros
medicamentos administrados concomitantemente (vide Tabela 1 a seguir e item ?Interações
Medicamentosas?). Celsentri* pode ser utilizado com ou sem alimentos.
Tabela 1 - Posologia Recomendada
Medicações Concomitantes Dose Recomendada
de Celsentri*
Inibidores do CYP3A4(com ou sem indutor da CYP3A):
? inibidores de protease (exceto tipranavir/ ritonavir)
? delavirdina
? cetoconazol, itraconazol, claritromicina,
? outros inibidores potentes de CYP3A4 (nefazodona, telitromicina)
150 mg a cada 12 horas
Indutores do CYP3A4 (sem potente inibidor do CYP3A4) incluindo:
? efavirenz
? rifampicina
? carbamazepina, fenobarbital e fenitoína
600 mg a cada 12 horas
Outros medicamentos concomitantes, incluindo tipranavir/ritonavir, nevirapina, todos
ITRNs e enfuvirtida
300 mg a cada 12 horas
Crianças: a segurança e a eficácia de Celsentri* em pacientes pediátricos não foram
estabelecidas, portanto, o uso em crianças não é recomendado.
Idosos: existe experiência limitada em pacientes acima de 65 anos de idade, portanto, devese
ter cautela quando administrar Celsentri* em pacientes idosos.
Insuficiência Renal: é recomendado ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal
que estejam utilizando inibidores potentes do CYP3A4, tais como: inibidores da protease
(exceto tipranavir/ritonavir), delavirdina, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, nefazodona,
telitromicina. Celsentri* deve ser usado com cautela a pacientes com insuficiência renal
(clearance de creatinina < 80 mL/min) que estejam usando um inibidor potente do CYP3A4.
Além disso, pacientes com clearance da creatinina menor que 50 mL/min devem receber
maraviroque associado a inibidor de CYP3A4 apenas se o benefício justificar o risco, e eles
devem ter os eventos adversos monitorados (vide ?Advertências?).
Insuficiência Hepática: Celsentri* deve ser utilizado com cautela em pacientes com
insuficiência hepática (vide ?Advertências?).
Raça: não é necessário ajuste de dose relacionado à raça.
Sexo: não é necessário ajuste da dose relacionado ao sexo.
Instruções no esquecimento da dose
Caso você esqueça de tomar Celsentri* no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o
assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule
a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses
recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome uma dose em dobro para compensar
doses esquecidas.
O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
SIGA A ORIENTAÇÃO DO SEU MÉDICO, RESPEITANDO SEMPRE OS HORÁRIOS, AS
DOSES E A DURAÇÃO DO TRATAMENTO.
NÃO INTERROMPA O TRATAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO.
NÃO USE O MEDICAMENTO COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO. ANTES DE
USAR OBSERVE O ASPECTO DO MEDICAMENTO.
ESTE MEDICAMENTO NÃO PODE SER PARTIDO OU MASTIGADO.
REAÇÕES ADVERSAS
Assim como todos os medicamentos, Celsentri* (maraviroque) pode causar reações
adversas, embora nem todos os pacientes as apresentem. Nem sempre é fácil identificar as
reações adversas causadas por Celsentri*, visto que os outros medicamentos em uso, ou a
própria infecção pelo HIV também podem causá-las. Informe ao seu médico se você notar
qualquer reação incomum.
A seguinte tabela apresenta as reações adversas que ocorreram em pelo menos 1 paciente
por 100 pacientes-ano. Em cada grupo, as reações adversas são apresentadas na
seqüência decrescente de gravidade. As freqüências são definidas como comum (≥ 1/100 a
< 1/10) e incomum (≥ 1/1000 a < 1/100).
Tabela 2
Órgãos e Sistemas Reações Adversas Freqüência
Infecções e Infestações Foliculite (inflamação dos pêlos) comum
Metabolismo e distúrbios nutricionais Hipertrigliceridemia (aumento dos
triglicerídeos)
comum
Distúrbios psiquiátrico Insônia, sonhos anormais comum
Distúrbios do Sistema Nervoso Neuropatia periférica (alteração dos
nervos periféricos), síncope (desmaios),
hipoestesia (diminuição de
sensibilidade), parestesia (dormência),
disgeusia (diminuição do paladar),
sonolência
comum
Distúrbios oftálmicos Irritação no olho, olho seco comum
Distúrbios vasculares Ondas de calor comum
Respiratório, torácico e mediastinal Tosse, disfonia (rouquidão), congestão
nasal
comum
Distúrbios Gastrintestinais Dor abdominal, dispepsia (desconforto
gástrico), refluxo gastroesofágico,
constipação
comum
Pele e tecido subcutâneo Rash (erupção cutânea), lipodistrofia
adquirida (alteração da distribuição da
gordura corporal), lipohipertrofia
(aumento de gordura localizada),
eritema (vermelhidão), alopecia (queda
de cabelo)
comum
Distúrbios Musculoesqueléticos e
tecido conjuntivo
Espasmo muscular, dor nas costas, dor
nas extremidades
comum
Distúrbios do Sistema reprodutivo e
mama
Disfunção erétil comum
Distúrbios renal e urinário Noctúria (necessidade de urinar
freqüentemente à noite)
comum
Distúrbios Gerais e condições no local
da administração
astenia (fraqueza generalizada) comum
Laboratorial Aumento de: alanina aminotransferase,
aspartato aminotransferase, gamaglutamiltransferase,
creatinina
fosfoquinase, triglicérides e diminuição
do peso
comum
As reações adversas clinicamente importantes que ocorreram em número inferior a 1
paciente por 100 pacientes-ano nos estudos estão listadas a seguir:
Tabela 3
Órgãos e Sistemas Reações Adversas Freqüência
Infecções e infestações Pneumonia, candidíase esofágica incomum
Neoplasia benigna, maligna e
não-especificada
Câncer das vias biliares, metástases para os
ossos, metástases para o fígado, metástases
para o peritônio
incomum
Distúrbios do Sistema
Sangüíneo e linfático
Pancitopenia (diminuição global das células do
sangue - glóbulos brancos, vermelhos e
plaquetas), neutropenia (diminuição do número
de neutrófilos no sangue; os neutrófilos são
células brancas de defesa do organismo),
linfadenopatia (aumento dos gânglios)
incomum
Distúrbios Psiquiátricos Alucinação incomum
Distúrbios do Sistema Nervoso Acidente cerebrovascular, perda da
consciência, epilepsia, pequeno mal epiléptico,
convulsão, paralisia facial, polineuropatia
(inflamação dos nervos), arreflexia (ausência
de reflexos)
incomum
Distúrbios oftálmicos Catarata incomum
Distúrbios Cardíacos Isquemia miocárdia (angina/infarto cardíaco) incomum
Distúrbios Respiratório, torácico
e mediastinal
Angústia respiratória, broncoespasmo incomum
Distúrbios Gastrintestinais Pancreatite, hemorragia retal (sangramento
intestinal)
incomum
Distúrbios Hepatobiliares Falência hepática (perda da função do fígado),
cirrose hepática
incomum
Distúrbios Musculoesqueléticos
e tecido conjuntivo
Miosite (inflamação muscular) incomum
Distúrbios Renal e urinário Falência renal (perda da função dos rins),
poliúria (secreção e excreção excessiva de
urina)
incomum
Laboratorial Aumento das enzimas hepáticas,
anormalidades nos testes da função do fígado
incomum
Reação inflamatória sistêmica pode aparecer nos pacientes infectados por HIV com
imunodeficiência grave logo após o início da terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART)
(vide ?Advertências?).
ATENÇÃO: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM
INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO,
EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO CONHECIDOS PODEM OCORRER. NESTE CASO,
INFORME AO SEU MÉDICO.
CONDUTAS EM CASO DE SUPERDOSE
A maior dose administrada em estudos clínicos foi 1200 mg. A reação adversa dose
limitante foi hipotensão postural que foi observada com a dose de 600 mg. Embora a dose
recomendada para Celsentri* (maraviroque) em pacientes recebendo um indutor de
CYP3A4 sem um inibidor de CYP3A4 seja de 600 mg duas vezes ao dia, esta dose é
apropriada devido ao metabolismo aumentado.
Não há antídoto específico para superdosagem com Celsentri*. O tratamento da
superdosagem deve consistir de medidas gerais de suporte incluindo a manutenção do
paciente na posição supina, cuidadosa avaliação dos sinais vitais, pressão sangüínea e
ECG (eletrocardiograma).
Caso seja indicado, a eliminação de maraviroque ativo não absorvido deve ser obtida
através da emese (vômito) ou lavagem gástrica. A administração de carvão ativado também
pode ser utilizada para ajudar na remoção do fármaco não absorvido. Uma vez que
maraviroque se liga moderadamente às proteínas, a diálise pode ser benéfica na remoção
deste medicamento.
Caso ocorra superdosagem do medicamento, procure auxílio médico imediatamente.
CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO E USO
Conservar Celsentri* (maraviroque) em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido
da umidade.
O prazo de validade está indicado na embalagem externa do produto.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
PARTE III
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de Ação
Celsentri* (maraviroque) é uma molécula pequena, antagonista reversível da interação entre
o CCR5 humano e a gp120 do HIV-1. O bloqueio desta interação previne a entrada do vírus
HIV-1 CCR5-trópico nas células. O maraviroque é membro da classe terapêutica conhecida
como antagonistas do co-receptor CCR5. Portanto, o maraviroque liga-se seletivamente ao
receptor de quimiocina humana CCR5, impedindo a entrada do vírus HIV-1 CCR5-trópico
nas células. A entrada do HIV-1 CXCR4-trópico e duplo trópico não é inibida pelo
maraviroque.
Atividade antiviral em cultura celular
O ajuste do valor da EC90 sérica em 43 isolados clínicos primários de HIV-1 CCR5-trópico
foi de 0,57 (0,06 ? 10,7) ng/mL sem alterações significativas entre os diferentes subtipos
testados. Em cultura de células, maraviroque não apresenta atividade contra os vírus que
podem utilizar o CXCR4 como co-receptor de entrada (os vírus duo-trópicos e/ou CXCR4-
trópicos . A atividade do maraviroque contra HIV-2 não foi avaliada.
Em cultura de células, a combinação do maraviroque com ITRNs, ITRNNs, IPs ou inibidor
da fusão do HIV (enfuvirtida) não se mostrou antagônica.
Resistência
Durante o uso do maraviroque, o escape viral pode ocorrer por 2 vias: seleção de vírus que
utilizam o CXCR4 como co-receptor de entrada (vírus CXCR4 trópicos) ou seleção de vírus
que continuam a usar exclusivamente o CCR5 (vírus CCR5-trópicos).
Resistência em cultura de células
As variantes de HIV-1 com suscetibilidade reduzida ao maraviroque foram selecionadas em
cultura de células, após a passagem em série de dois vírus CCR5-trópicos isolados
clinicamente (CC1/85 e RU570). Os vírus resistentes ao maraviroque permaneceram como
CCR5-trópico e não houve conversão de vírus CCR5-trópico a vírus utilizador de CXCR4.
Resistência fenotípica
A curva concentração resposta dos vírus resistentes ao maraviroque foi caracterizada pelas
curvas que não atingiram 100% de inibição em ensaios utilizando diluições em série de
maraviroque. A tradicional mudança no fold-change da EC50 não foi um parâmetro útil para
medir a resistência fenotípica ao maraviroque, considerando que este valor permaneceu
inalterado apesar da redução significativa da suscetibilidade.
Resistência genotípica
Foi observado que mutações se acumularam na glicoproteína do envelope (gp120 - proteína
consistentes entre os diferentes isolados. Conseqüentemente, não se sabe a relevância
destas mutações na suscetibilidade ao maraviroque em outros vírus.
Resistência cruzada
Os vírus HIV-1 isolados clínicos resistentes aos inibidores da transcriptase reversa análogos
nucleosídeos (ITRNs), inibidores da transcriptase reversa não análogos nucleosídeos
(ITRNNs), inibidores de protease (IPs) e enfuvirtida, foram todos suscetíveis ao maraviroque
em cultura de células. Os vírus resistentes ao maraviroque que surgiram em cultura de
células permaneceram sensíveis ao inibidor de fusão enfuvirtida e ao inibidor de protease
saquinavir.
Resistência em pacientes
Pacientes virgens de tratamento: o perfil de resistência em pacientes virgens de tratamento
não foi caracterizado.
Pacientes previamente experimentados a tratamento: nos estudos pivotais (MOTIVATE 1 e
MOTIVATE 2), 7,6% dos pacientes apresentaram mudança do resultado do tropismo de
CCR5-trópico para CXCR4-trópico ou tropismo duplo/misto entre a seleção e o início do
tratamento (período de 4-6 semanas).
Falha terapêutica com aparecimento de vírus CXCR4-trópico
Em vigência de falha terapêutica, vírus que utilizam o CXCR4 foram detectados em
aproximadamente 60% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com
maraviroque e em 6% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com TBO
(Terapia de Base Otimizada) isoladamente (placebo).
Para se investigar a provável origem deste vírus que utiliza o CXCR4 que surgiu durante o
tratamento, uma análise clonal detalhada foi realizada em vírus de 20 indivíduos,
representativos daqueles onde foi detectado o vírus CXCR4-trópico (16 indivíduos no braço
do maraviroque e 4 indivíduos no braço da TBO isoladamente). Esta análise indicou que o
vírus que utiliza o CXCR4 surgiu a partir de reservatório não detectado no início do
tratamento, e não a partir de mutação do vírus CCR5-trópico presente no início.
Análise do tropismo, após falha da terapia com maraviroque, nos indivíduos nos quais houve
aparecimento de vírus CXCR4-trópicos demonstrou que a população de vírus reverte-se a
CCR5-trópico na maioria dos pacientes após a descontinuação do maraviroque. Dados de
acompanhamento de período maior que 35 dias após descontinuação de maraviroque
estavam disponíveis em 38 indivíduos dentre todos os pacientes cujos vírus inicialmente
eram CCR5-trópicos e falharam devido ao aparecimento de vírus CXCR4. Destes, apenas 3
não tiveram a reversão para o vírus CCR5-trópico na última avaliação. No momento da falha
terapêutica com devido ao surgimento de vírus que utilizam o CXCR4, o padrão de
resistência aos outros anti-retrovirais foi semelhante ao previamente observado.
Com isso, para a seleção do esquema de tratamento, pode-se assumir que a população de
vírus não-detectável que utiliza o CXCR4 (isto é, população viral minoritária) apresenta o
mesmo padrão de resistência que a população CCR5-trópica detectada.
Falha Terapêutica com permanência de vírus CCR5-trópico
Resistência fenotípica: No momento da falha terapêutica com maraviroque, 22 de 58
pacientes tinham vírus com sensibilidade reduzida ao mesmo. Nos 36 pacientes restantes
não houve evidência de vírus com sensibilidade reduzida ao maraviroque conforme
identificação por análise virológica exploratória no grupo representante. Este último grupo
apresentou evidências de baixa adesão (níveis baixos e variáveis do fármaco e alto grau de
sensibilidade residual à TBO). Em pacientes com vírus R5 que falharam à terapia,
maraviroque ainda pode ser considerado ativo se o valor da porcentagem de inibição
máxima (PIM) for ≥ 95% (Phenosense Entry assay). Atividade residual in vivo para vírus com
valor de PIM < 95% ainda não foi determinada.
Resistência genotípica: Mutações primárias (V3-loop) ainda não podem ser definidas devido
à elevada variabilidade da seqüência V3 e devido ao pequeno número de amostras
analisadas.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção: A absorção do maraviroque é variável com múltiplos picos. O pico médio da
concentração plasmática de maraviroque é atingido em 2 horas (intervalo de 0,5 a 4 horas)
após doses orais únicas de 300 mg do comprimido comercial administrado em voluntários
sadios. A farmacocinética do maraviroque oral não é proporcional à variação da dose. A
biodisponibilidade absoluta de uma dose de 100 mg é 23% e presume-se que seja 33% com
uma dose de 300 mg. O maraviroque é um substrato da glicoproteína P (bomba de efluxo) .
A co-administração de um comprimido de 300 mg com café da manhã rico em gordura
reduziu a Cmáx e a AUC do maraviroque em 33% em voluntários sadios. Não houve
restrições com relação à alimentação nos estudos que demonstraram a eficácia e a
segurança do maraviroque (vide ?Resultados de Eficácia?). Portanto, Celsentri* pode ser
administrado com ou sem alimentos nas doses recomendadas (vide ?Posologia?).
Distribuição: Maraviroque se liga às proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente
76%), e demonstra afinidade moderada pela albumina e pela alfa-1 glicoproteína ácida. O
volume de distribuição do maraviroque é aproximadamente 194 L.
Metabolismo: Estudos em humanos e estudos in vitro utilizando enzimas microssomais
hepáticas e enzimas de expressão humanas demonstraram que maraviroque é
metabolizado principalmente pelo sistema do citocromo P450 a metabólitos que são
essencialmente inativos contra o HIV-1. Estudos in vitro indicam que o CYP3A4 é a principal
enzima responsável pelo metabolismo do maraviroque. Estudos in vitro também indicam que
as enzimas polimórficas CYP2C9, CYP2D6 e CYP2C19 não contribuem significativamente
para o metabolismo do maraviroque.
O maraviroque é o principal componente circulante (aproximadamente 42% de
radioatividade) após dose oral única de 300 mg. O metabólito circulante mais significativo
em humanos é uma amina secundária (aproximadamente 22% de radioatividade) formado
pela N-desalquilação. Este metabólito polar não apresenta atividade farmacológica
significativa. Outros metabólitos são produtos de mono-oxidações e são componentes
secundários da radioatividade plasmática.
Eliminação: Um estudo de balanço de massa/excreção foi conduzido utilizando dose única
de 300 mg de maraviroque marcado com 14C. Aproximadamente 20% do fármaco
radiomarcado foi recuperado na urina e 76% foi recuperado nas fezes por 168 horas. O
maraviroque foi o principal componente presente na urina (média de 8% da dose) e nas
fezes (média de 25 % da dose). O restante foi excretado na forma de metabólitos. Após
administração intravenosa (30 mg) a meia-vida de maraviroque foi 13,2 h, 22% da dose foi
excretada inalterada na urina e os valores do clearance total e clearance renal foram 44,0
L/h e 10,17 L/h respectivamente. A meia-vida final de maraviroque após uma dose oral no
steady state em pacientes sadios foi 14-18 horas.
Crianças: A farmacocinética do maraviroque em pacientes pediátricos não foi estabelecida
(vide ?Posologia?).
Idosos: Foi conduzida uma análise de população nos estudos fase 1/2a e 3 (16-65 anos de
idade) e nenhum efeito da idade foi observado (vide ?Posologia?).
Insuficiência Renal: A farmacocinética do maraviroque não foi estudada em pacientes com
disfunção renal. No entanto, o clearance renal do maraviroque contribui com
aproximadamente 23% do clearance total do maraviroque na ausência de inibidores do
CYP3A4; portanto, o impacto da disfunção renal na eliminação do maraviroque deve ser
mínimo. Na presença dos inibidores metabólicos, o clearance renal pode ser responsável
por até 70% do clearance total do maraviroque e conseqüentemente neste caso, a
insuficiência renal pode resultar em maior exposição ao maraviroque (vide ?Posologia? e
?Advertências?).
Insuficiência Hepática: Maraviroque é metabolizado e eliminado primariamente pelo fígado.
Um estudo comparou a farmacocinética de uma dose única de 300 mg de maraviroque em
pacientes com disfunção hepática leve (classe A de Child-Pugh, n=8), e moderada (classe B
de Child-Pugh, n=8) comparado a indivíduos sadios (n=8). As taxas médias geométricas
para a Cmáx e a AUClast foram respectivamente 11% e 25% superior para indivíduos com
disfunção hepática leve, e respectivamente 32% e 46% superior para indivíduos com
disfunção hepática moderada comparado a indivíduos com função hepática normal. A
farmacocinética do maraviroque não foi estudada em indivíduos com disfunção hepática
grave (vide ?Posologia? e ?Advertências?).
Raça: A análise da farmacocinética populacional dos dados combinados dos estudos fase
1/2a indica que a exposição é 26,5% maior em asiáticos (n=95) quando comparado a nãoasiáticos
(n=318). No entanto, estudo realizado para avaliar as diferenças entre a
farmacocinética entre caucasianos (n=12) e asiáticos (n=12) não mostrou diferença entre
estas duas populações. Apenas 14 indivíduos negros foram incluídos na análise
farmacocinética populacional. Não é necessário ajuste da dose com relação à raça.
Sexo: A análise da farmacocinética populacional dos dados combinados dos estudos fase
1/2a indica que o sexo (mulher n=96, 23,2% da população total) não afeta as concentrações
de maraviroque. Não é necessário ajuste da dose com relação ao sexo.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose
repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução, dados nãoclínicos
não revelaram risco especial para humanos.
Maraviroque foi avaliado quanto ao potencial carcinogênico em estudo de 6 meses em
camundongos transgênicos e estudo de 24 meses (fêmeas) e 26 meses (machos) em ratos.
Em camundongos, maraviroque não causou aumento estatisticamente significativo na
incidência de qualquer tipo de tumor em exposições sistêmicas que variaram de 7 a 39
vezes em relação à exposição humana (com base na mensuração da AUC 0 ? 24h do
fármaco livre) da dose máxima recomendada de 300 mg a cada 12 horas. Em ratos, a
administração de maraviroque resultou em adenomas da tiróide, associados com alterações
adaptativas do fígado durante exposição sistêmica 21 vezes maior que a exposição humana
de 300 mg a cada 12 horas. Não há indícios de potencial carcinogênico em humanos.
Maraviroque não foi mutagênico ou genotóxico em vários ensaios in vitro e in vivo incluindo
mutação bacteriana reversa, aberrações cromossômicas em linfócitos humanos e
micronúcleos na medula óssea de ratos.
Maraviroque não prejudicou o acasalamento ou a fertilidade de ratos machos e fêmeas e
não afetou o esperma de ratos machos tratados com até 1000 mg/kg. Exposição a este nível
de dose corresponde a 39 vezes a AUC estimada para uma dose de 300 mg a cada 12
horas.
Estudos de desenvolvimento em embriões e fetos foram conduzidos em ratos e coelhos com
doses de até 39 e 34 vezes a AUC para a dose de 300 mg a cada 12 horas. Estudos em
animais não revelaram evidência de risco ao feto com maraviroque.
Estudos de desenvolvimento pré e pós-natal foram realizados em ratos com doses de até 27
vezes a AUC estimada para a dose de 300 mg a cada 12 horas. O único efeito na prole foi
um leve aumento na atividade motora em ratos machos recebendo altas doses, tanto
desmamados quanto adultos, enquanto não foi observado efeito nas fêmeas. Outros
parâmetros de desenvolvimento destas proles, incluindo fertilidade e desempenho
reprodutivo, não foram afetados pela administração materna de maraviroque.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Resultados Clínicos
Estudos em Pacientes CCR5-trópicos Experimentados ao Tratamento
A eficácia clínica de Celsentri* (maraviroque) (em combinação com outros medicamentos
anti-retrovirais) nos níveis de HIV RNA e contagem de células CD4+ plasmáticas foram
investigadas em dois estudos multicêntricos, pivotais, randomizados, duplo-cegos em
andamento (MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2, n=1076) em pacientes infectados com HIV-1
CCR5-trópico.
Os pacientes que foram elegíveis para estes estudos tiveram exposição prévia a pelo menos
3 classes de medicamentos anti-retrovirais [≥ 1 inibidor da transcriptase reversa análogo de
nucleosídeo (ITRN), ≥ 1 inibidor da transcriptase reversa não análogo de nucleosídeo
(ITRNN), ≥ 2 inibidores de protease (IPs) e/ou enfuvirtida] ou resistência documentada a
pelo menos um membro de cada classe. Os pacientes foram randomizados na razão de
2:2:1 para maraviroque 300 mg (dose equivalente) uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou
placebo, em combinação com uma terapia de base otimizada (TBO) consistindo de 3 a 6
medicamentos anti-retrovirais (excluindo baixa dose de ritonavir). A TBO foi selecionada
com base no histórico prévio de tratamento do paciente e mensurações basais do genótipo
e do fenótipo de resistência viral.
Tabela 4 - Características demográficas e iniciais dos pacientes nos estudos
MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2 (Análise Combinada)
Características Demográficas e Iniciais
CELSENTRI*
300 mg a cada 12 horas
+ TBO
n = 426
TBO
isoladamente
n = 209
Idade (anos)
(variação, anos)
46,3
21-73
45,7
29-72
Sexo masculino 89,7% 88,5%
Raça (branca/ negra/outra) 85,2%/ 12%/ 2,8% 85,2%/ 12,4%/ 2,4%
HIV-1 RNA basal médio (log10 cópias/mL) 4,85 4,86
Contagem de células CD4+ Basal
Mediano(células/mm3)
(variação, células/mm3)
166,8
(2,0-820,0)
171,3
(1,0-675,0)
Carga viral >100.000 cópias/mL na seleção 179 (42,0%) 84 (40,2%)
Contagem de células CD4+ Basal ≤200
células/mm3
250 (58,7%) 118 (56,5%)
Indivíduos com Escore de Sensibilidade Total
(EST):a
0
1
2
≥ 3
57 (13,4%)
136 (31,9%)
104 (24,4%)
125 (29,3%)
35 (16,7%)
44 (21,1%)
59 (28,2%)
66 (31,6%)
Indivíduos com mutações resistentes a
enfuvirtida
90 (21,2%) 45 (21,5%)
Número médio de resistência associadab:
Mutações IPs
Mutações ITRNN
Mutações ITRN
10
1
6
10
1
6
a EST ? soma do número de drogas ativas na TBO com base na informação combinada do teste de genotipagem
e de fenotipagem.
b Mutações de resistência com base nas diretrizes do IAS (International Aids Society)
Um número limitado de pacientes de outras raças exceto caucasianos foi incluído nos
estudos clínicos pivotais, portanto, existem poucos dados sobre estas populações de
pacientes.
Tabela 5 - Resultados do tratamento randomizado na semana 48 (Estudos
combinados MOTIVATE-1 e MOTIVATE -2)
Resultados
CELSENTRI*
300 mg
a cada 12 horas
+ TBO
n = 426
TBO
Isoladamente
n = 209
Diferença entre os
tratamentos1
(intervalo de
confiança)2
HIV-1 RNA
Alteração a partir do basal
(log10 cópias/mL)
-1,84
-0,78
-1,05 (-1,33, -0,78)
Proporção de pacientes com HIV RNA <
400 cópias/mL
56,1%
22,5%
Odds ratio: 4,76
(3,24, 7,00)
Proporção de pacientes com HIV RNA <
50 cópias/mL
45,5%
16,7%
Odds ratio: 4,49
(2,96, 6,83)
Contagem de células CD4+
Alteração a partir do basal (células/mm3)
124,07 60,93 63,13 (44,28, 81,99)
1 valor p < 0,0001*
2 Para todos os objetivos de eficácia, os intervalos de confiança foram 95%, exceto para a alteração de HIV-1
RNA a partir do basal que foi de 97,5%.
O aumento médio da contagem de células CD4+ a partir do valor inicial, em pacientes que
falharam e que apresentaram alteração do resultado do tropismo para duplo/misto ou
CXCR4 foi maior no grupo de pacientes que utilizou maraviroque 300 mg duas vezes ao dia
+ TBO (+57,2 células/mm3) do que o observado nos pacientes que apresentaram falha com
a TBO isoladamente independente do tropismo na falha (+24,5 células/mm3).
Celsentri* 300 mg a cada 12 horas + TBO foi superior ao TBO isoladamente em todos os
subgrupos dos pacientes analisados (vide Tabela 6). Pacientes com níveis muito baixos de
células CD4+ no início do estudo (isto é < 50 células/mm3) tiveram resultado menos
favorável.
Tabela 6 - Proporção de pacientes que apresentaram < 50 cópias/mL na semana 48
por subgrupo (Estudos combinados MOTIVATE-1 e MOTIVATE -2, ITT)
HIV-1 RNA < 50 cópias/mL
Subgrupos
CELSENTRI* 300 mg
a cada 12 horas + TBO
n = 426
TBO
isoladamente
n = 209
HIV-1 RNA Basal
< 5,0 log10 cópias/mL
≥ 5,0 log10 cópias/mL
58,4%
34,7%
26,0%
9,5%
CD4+ (células/mcL)
< 50
50-100
101-200
201-350
≥350
16,5
36,4
56,7
57,8
72,9
2,6
12,0
21,8
21,0
38,5
Número de ARVs ativos na TBO1,2:
0
1
2
≥ 3
32,7%
44,5%
58,2%
62%
2,0%
7,4%
31,7%
38,6%
1 Interrupções ou falhas virológicas consideradas como falhas.
2 Baseado no escore de genotipagem.
Estudos com Pacientes com HIV-1 não CCR5 trópicos Experimentados a Tratamento
O estudo A4001029 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado e exploratório
para determinar a segurança e eficácia de maraviroque em indivíduos infectados com vírus
HIV-1 de tropismo duplo/misto ou CXCR4 trópico. Os critérios de inclusão/exclusão foram
similares aos utilizados nos estudos MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2 mencionados acima e os
indivíduos foram randomizados a uma razão de 1:1:1 para maraviroque uma vez ao dia,
duas vezes ao dia, ou placebo. Não se observou aumento no risco de infecção ou
progressão da doença pelo HIV nos indivíduos que receberam maraviroque. O uso de
maraviroque não foi associado à diminuição significativa de HIV-1 RNA quando comparado
ao placebo nestes indivíduos e não se notou efeitos adversos na contagem de CD4.
INDICAÇÃO
Celsentri* (maraviroque), em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais, é
indicado para pacientes adultos, previamente experimentados a tratamento, e infectados
somente com o vírus HIV-1 CCR5-trópico detectado (vide ?Posologia?).
Esta indicação é baseada nos dados de segurança e eficácia de dois estudos duplo-cegos,
controlados com placebo, com 48 semanas de duração, em pacientes experimentados a
tratamento (vide ?Propriedades Farmacodinâmicas?).
Tropismo
Na maioria dos casos, a falha no tratamento com maraviroque foi associada à detecção de
vírus CXCR4-trópico (por ex., CXCR4 ou tropismo duplo/misto) que não foi detectado pelo
teste de tropismo antes do tratamento. O vírus CXCR4-trópico foi detectado em
aproximadamente 60% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com
maraviroque, e em 6% dos indivíduos experientes a tratamento com falha no braço placebo.
Para se investigar a provável origem deste vírus CXCR4-trópico no tratamento, uma análise
clonal detalhada foi realizada em vírus de 20 indivíduos representativos (16 indivíduos no
braço com maraviroque e 4 indivíduos do braço placebo) em cujos vírus CXCR4 foi
detectado na falha do tratamento. Da análise das diferenças da seqüência do aminoácido e
dos dados de filogenética, o vírus CXCR4-trópico nos pacientes surgiu de um reservatório
não detectado no início do tratamento pelo teste de tropismo, e não de uma mutação do
vírus CCR5-trópico presente no início.
A detecção do vírus CXCR4-trópico antes do início da terapia foi associada à redução de
resposta virológica ao maraviroque. Além disso, os pacientes que falharam no tratamento
com maraviroque 2 vezes ao dia com vírus CXCR4-trópico tiveram um aumento médio
menor na contagem de células CD4+ do basal (+22 células/mm3) que aqueles pacientes que
falharam com vírus CCR5-trópico (+149 células/mm3). O aumento médio na contagem das
células CD4+ em pacientes que falharam no tratamento no braço placebo foi +5 células/mm3.
CONTRA-INDICAÇÃO
Celsentri* (maraviroque) é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade ao
maraviroque ou a qualquer componente da fórmula.
MODO DE USO E CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Celsentri* (maraviroque) deve ser utilizado por via oral, com ou sem alimentos.
Celsentri* deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da
umidade.
POSOLOGIA
O tratamento com Celsentri* (maraviroque) deve ser iniciado por um médico com
experiência na condução do tratamento da infecção por HIV.
Os seguintes pontos devem ser considerados ao iniciar o tratamento com Celsentri*:
- O teste de tropismo, o teste de resistência e o histórico do paciente devem direcionar o uso
de Celsentri*.
- O uso de Celsentri* não é recomendado a pacientes CXCR4-trópicos ou com tropismo
duplo/misto, uma vez que sua eficácia neste grupo de pacientes não foi demonstrada nos
estudos de fase 2.
- Mudanças no tropismo podem ocorrer ao longo da infecção pelo HIV, portanto recomendase
que a terapia com Celsentri* seja iniciada em curto espaço de tempo após a
determinação do tropismo.
- A segurança e a eficácia de Celsentri* não foi estabelecida em pacientes adultos virgens
de tratamento.
- Não há estudos demonstrando o efeito de Celsentri* na progressão clínica de HIV-1
Adultos: Como o maraviroque é um substrato para o CYP3A4 e para a Gp-P, espera-se que
seja afetado por medicamentos que inibam ou induzam estas vias.
A dose padrão recomendada de Celsentri* (maraviroque) é de 150 mg, 300 mg ou 600 mg a
cada 12 horas, dependendo das interações com outros medicamentos administrados
concomitantemente (vide Tabela 7 e item ?Interações Medicamentosas?). Celsentri* pode ser
administrado com ou sem alimentos.
Tabela 7 - Posologia Recomendada
Medicações Concomitantes Dose Recomendada de Celsentri*
Inibidores do CYP3A4 (com ou sem indutor da CYP3A):
? inibidores de protease (exceto tipranavir/ritonavir)
? delavirdina
? cetoconazol, itraconazol, claritromicina,
? outros potentes inibidores de CYP3A4 (nefazodona, telitromicina)
150 mg a cada 12 horas
Indutores do CYP3A4 (sem potente inibidor do CYP3A4) incluindo:
? efavirenz
? rifampicina
? carbamazepina, fenobarbital e fenitoína
600 mg a cada 12 horas
Outros medicamentos concomitantes, incluindo tipranavir/ritonavir,
nevirapina, todos ITRNs e enfuvirtida
300 mg a cada 12 horas
Crianças: A segurança e a eficácia de Celsentri* em pacientes pediátricos não foram
estabelecidas, portanto, o uso em crianças não é recomendado (vide ?Propriedades
Farmacocinéticas?).
Idosos: Existe uma experiência limitada em pacientes acima de 65 anos de idade, portanto,
deve-se ter cautela quando administrar Celsentri* a pacientes idosos (vide ?Propriedades
Farmacocinéticas?).
Insuficiência Renal: É recomendado ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal
que estejam utilizando inibidores potentes do CYP3A4, tais como:
- inibidores da protease (exceto tipranavir/ritonavir)
- delavirdina
- cetoconazol, itraconazol, claritromicina, nefazodona, telitromicina
Celsentri* deve ser administrado com cautela a pacientes com insuficiência renal (Crcl < 80
mL/min) que estejam utilizando inibidores potentes do CYP3A4. Além disso, os pacientes
com clearance da creatinina menor que 50 mL/min devem receber maraviroque e um
inibidor de CYP3A4 apenas se o benefício justificar o risco, e eles devem ter os eventos
adversos monitorados (vide ?Advertências? e ?Propriedades Farmacocinéticas?).
A tabela 8 a seguir mostra as diretrizes para ajuste do intervalo de dose baseada em
simulações de insuficiência renal progressiva em pacientes que estão recebendo inibidores
potentes da CYP3A4 concomitantemente. A segurança e eficácia deste ajuste do intervalo
de dose não foram avaliadas clinicamente. Por este motivo, a resposta clínica ao tratamento
deve ser cuidadosamente monitorada nestes pacientes.
Tabela 8 - Ajuste do intervalo de dose baseado em simulações de insuficiência renal
progressiva (para recomendações de dose, vide ?Interações Medicamentosas? e
Tabela 9)
Clearance d Intervalo de dose recomendada de Celsentri* e creatinina (Crcl) (mL/min)
50-80 mL/min < 50-30 mL/min < 30 mL/min
Sem inibidores potentes do CYP3A4 ou coadministrado
com tipranavir/ritonavir
não é necessário nenhum ajuste do intervalo de
dose
Se co-administrado com inibidores potentes do
CYP3A4, p. ex., lopinavir/ritonavir,
darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir,
cetoconazol (vide também ?Interações
Medicamentosas?)
a cada 24 horas
Se co-administrado com saquinavir/ritonavir a cada 24
horas a cada 48 horas a cada 72
horas
Insuficiência hepática: Dados limitados em pacientes com insuficiência hepática leve e
moderada demonstraram um pequeno aumento na Cmáx média de maraviroque, sugerindo
que não é necessário ajuste de dose. Entretanto, Celsentri* deve ser utilizado com cautela
em pacientes com insuficiência hepática (vide ?Advertências? e ?Propriedades
Farmacocinéticas?).
Raça: Não é necessário ajuste de dose relacionado à raça (vide ?Propriedades
Farmacocinéticas?).
Sexo: Não é necessário ajuste da dose relacionado ao sexo (vide ?Propriedades
Farmacocinéticas?).
Dose Omitida
Caso o paciente esqueça de administrar Celsentri* no horário estabelecido, ele deve fazê-lo
assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário da próxima dose, o paciente
deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve
utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas.
O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
ADVERTÊNCIA
Celsentri* (maraviroque) deve ser administrado como parte do regime anti-retroviral
combinado. Celsentri* deve ser combinado da forma mais otimizada possível com outros
anti-retrovirais aos quais o vírus do paciente é sensível (vide ?Propriedades
Farmacodinâmicas?).
Celsentri* deve ser utilizado apenas quando o vírus HIV-1 CCR-5 trópico é detectado (isto é,
CXCR4-trópicos ou com tropismo duplo/misto não detectado) conforme determinado por um
método de detecção validado e sensível (vide ?Indicações?, ?Posologia? e ?Propriedades
Farmacodinâmicas?). O tropismo viral não pode ser previsto pelo histórico de tratamento ou
análise de amostras armazenadas.
Alterações no tropismo viral ocorrem ao longo do tempo em pacientes infectados pelo HIV-1.
Por esta razão, é necessário iniciar o tratamento logo após a obtenção do resultado do teste
de tropismo.
Ajuste de Dose: Os médicos devem assegurar que sejam realizados ajustes apropriados na
dose de Celsentri* quando este é administrado concomitantemente com inibidores e/ou
indutores do CYP3A4, uma vez que as concentrações e seus efeitos terapêuticos podem ser
afetados (vide ?Posologia? e ?Interações Medicamentosas?). Por favor, também verifique as
bulas dos outros medicamentos anti-retrovirais utilizados em combinação.
Informações para os Pacientes: Os pacientes devem ser informados que as terapias antiretrovirais,
incluindo Celsentri*, não demonstraram prevenir o risco de transmissão do HIV
para os outros através de contato sexual ou contaminação sangüínea. Eles devem continuar
a usar as precauções apropriadas. Os pacientes também devem ser informados que
Celsentri* não é uma cura para infecção por HIV-1.
Eventos Cardiovasculares: Utilizar com cautela em pacientes com risco aumentado de
eventos cardiovasculares. Onze pacientes (1,3%) que receberam Celsentri* apresentaram
eventos cardiovasculares que podem estar relacionados a doenças cardíacas coronarianas
incluindo isquemia miocárdica e/ou infarto durante os estudos de fase 3 em pacientes
CCR5-trópicos [exposição total de 609 pacientes-ano (309 pacientes-ano duas vezes ao dia
+ 300 pacientes-ano uma vez ao dia)], enquanto nenhum paciente que recebeu placebo
apresentou tais eventos (exposição total de 111 pacientes-ano). Estes pacientes geralmente
apresentavam doença cardíaca ou fatores de risco cardíaco antes da administração de
Celsentri*, e a contribuição relativa de Celsentri* para esses eventos não é conhecida.
Em estudos com voluntários sadios, a administração de Celsentri* em doses maiores que as
doses recomendadas, foi observada hipotensão postural sintomática em uma freqüência
maior do que com placebo. No entanto, quando Celsentri* foi administrado na dose
recomendada em pacientes com HIV nos estudos de fase 3, a hipotensão postural foi
observada em taxas similares às do grupo placebo (aproximadamente 0,5%). Deve-se ter
cautela quando Celsentri* for administrado em pacientes com histórico de hipotensão
postural ou concomitantemente a medicamentos conhecidos por reduzir a pressão
sangüínea.
Síndrome da Reconstituição Imunológica: Em pacientes infectados com HIV com deficiência
imune grave no momento da instituição da terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART),
uma reação inflamatória a patógenos oportunistas latentes pode aparecer e causar
condições clínicas graves ou agravamento dos sintomas previamente existentes.
Tipicamente, tais reações foram observadas dentro das primeiras semanas ou meses após
o início da HAART. Exemplos relevantes são retinite por citomegalovírus, infecções por
micobactérias generalizadas e/ou focais e pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci
(conhecida antigamente como Pneumocystis carinii). Qualquer sintoma inflamatório deve ser
avaliado e o tratamento deve ser iniciado quando necessário.
Segurança Hepática: A segurança e eficácia de Celsentri* não foram especificamente
estudadas em pacientes com distúrbios hepáticos de base significativos.
Um caso de hepatotoxicidade possivelmente induzida por Celsentri* com quadro alérgico foi
reportado em um estudo com voluntários sadios. Adicionalmente, aumento dos eventos
adversos hepáticos com Celsentri* foi observado durante os estudos em pacientes com
infecção por HIV experientes no tratamento, embora não tenha existido aumento nas
anormalidades definidas como Grau 3/4 de ACTG nos testes de função hepática (vide
?Reações Adversas?). Pacientes com disfunção hepática pré-existente, inclusive hepatite
crônica ativa, podem apresentar um aumento na freqüência de anormalidades da função
hepática durante o tratamento anti-retroviral combinado e devem ser monitorados de acordo
com a prática padrão.
A descontinuação de Celsentri* deve ser considerada em pacientes com sinais ou sintomas
de hepatite aguda, em particular se houver suspeita de estar relacionada com
hipersensibilidade a medicamentos ou com aumento nas transaminases hepáticas
combinado com rash ou outros sintomas sistêmicos de potencial hipersensibilidade (p. ex.
rash com prurido, eosinofilia ou IgE elevado).
Uma vez que existem poucos dados em pacientes co-infectados com hepatite B/C, deve-se
ter cautela ao prescrever e monitorar o tratamento com Celsentri*. Nos casos de terapia
antiviral concomitante para hepatite B e/ou C, verifique também a bula destes
medicamentos.
Existe experiência limitada em pacientes com função hepática reduzida, portanto, Celsentri*
deve ser utilizado com cautela nesta população (vide ?Posologia? e ?Propriedades
Farmacocinéticas?).
Insuficiência Renal: A segurança e eficácia de maraviroque não foram especificamente
estudadas em pacientes com insuficiência renal, portanto maraviroque deve ser usado com
cautela nesta população.
Na ausência de inibidores metabólicos, o clearance renal é responsável por
aproximadamente 23% do clearance total do maraviroque e por esta razão não se espera
que a insuficiência renal possa alterar a exposição ao maraviroque.
Entretanto, na presença de inibidores metabólicos, o clearance renal pode ser responsável
por até 70% do clearance total de maraviroque, e por esta razão a insuficiência renal pode
resultar em aumento da exposição de maraviroque nestes casos. Portanto, Celsentri* deve
ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal (Crcl < 80 mL/min) que
também estejam utilizando inibidores potentes do CYP3A4. A tabela 8 (do item ?Posologia?)
fornece um guia para ajuste do intervalo de dose baseado em simulações de insuficiência
renal progressiva em pacientes recebendo inibidores potentes da CYP3A4. A segurança e
eficácia destes ajustes de intervalos de dose devem ser cuidadosamente monitorados
nestes pacientes (vide ?Posologia? e ?Propriedades Farmacocinéticas?).
Risco Potencial de Infecção: Celsentri* antagoniza o co-receptor CCR5 localizado em
algumas células do sistema imunológico, e por este motivo pode aumentar potencialmente o
risco de desenvolver infecções. A incidência geral e gravidade da infecção, bem como das
infecções categoria C definidoras de AIDS, foi comparável nos grupos de tratamento durante
os estudos de fase 3 de Celsentri*. Embora houvesse uma taxa mais alta de certas
infecções do trato respiratório superior relatado no braço Celsentri* comparada ao placebo
(20.0% versus 11.5%), a taxa de pneumonia foi mais baixa (2.1 % vs 4.8%) em pacientes
recebendo Celsentri*. Incidência mais alta de infecções por Herpes vírus (11.4 por 100
pacientes-ano) também foi relatada no braço do Celsentri* quando ajustada para exposição
comparada ao placebo (8.2 por 100 pacientes-ano). Os pacientes devem ser monitorados
cuidadosamente quanto ao aparecimento de infecções quando estiverem recebendo
Celsentri*.
Risco Potencial de Malignidade: Por enquanto nenhum aumento na incidência de
malignidades foi observado com Celsentri*. Dado o mecanismo de ação do medicamento, a
vigilância imunológica pode ser afetada e provocar um aumento do risco da malignidade.
Seguimento de longo prazo é necessário para que este risco seja melhor avaliado.
Uso durante a Gravidez e Lactação
Uso durante a Gravidez
Nenhum dado clínico significativo sobre a exposição durante a gravidez está disponível. Os
estudos em animais não indicaram qualquer efeito prejudicial direto ou indireto com relação
a gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, ao parto ou ao desenvolvimento pós-natal
(vide ?Dados de Segurança Pré-Clínicos?). Celsentri* deve ser utilizado durante a gravidez
somente se o benefício justificar o risco potencial ao feto.
Celsentri* é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez.
Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica.
Uso durante a Lactação
Estudos em ratas lactantes indicaram que maraviroque é extensivamente secretado no leite
das ratas. Não se sabe se maraviroque é secretado no leite humano. As mães devem ser
instruídas a não amamentar caso estejam recebendo Celsentri* devido ao potencial de
transmissão do HIV e qualquer efeito indesejado possível durante a amamentação do
lactente.
Efeitos na Habilidade de Dirigir ou Operar Máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas.
Celsentri* pode causar tontura. Os pacientes devem ser instruídos que caso eles
apresentem tontura, eles devem evitar tarefas potencialmente perigosas, tais como dirigir ou
operar máquinas.
Precauções
Vide ?Advertências?.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Vide ?Posologia?.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Maraviroque é substrato do citocromo P450 CYP3A4. A administração concomitante de
Celsentri* (maraviroque) com medicamentos que induzem o CYP3A4 pode reduzir as
concentrações de maraviroque e reduzir seus efeitos terapêuticos. A administração
concomitante de Celsentri* com medicamentos que inibem o CYP3A4 pode aumentar as
concentrações plasmáticas de maraviroque. O ajuste de dose de Celsentri* é recomendado
quando Celsentri* é administrado com inibidores e/ou indutores do CYP3A4
concomitantemente. Os detalhes adicionais da administração concomitante com outros
medicamentos são apresentados a seguir (vide Tabela 9 e item ?Posologia? - Tabela 7).
Estudos com sistemas enzimáticos recombinantes e microssomas hepáticos demonstraram
que maraviroque não inibe qualquer uma das enzimas P450 importantes em concentrações
clinicamente relevantes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e
CYP3A4). Maraviroque não apresenta efeito clinicamente relevante na farmacocinética do
midazolam, dos contraceptivos orais etinilestradiol e levonogestrel, ou na taxa do 6β-
hidroxicortisol/cortisol na urina, sugerindo que não há inibição ou indução do CYP3A4 in
vivo. Em alta exposição ao maraviroque, inibição potencial do CYP2D6 não pode ser
excluída. Com base nos dados in vitro e nos dados clínicos, o potencial de maraviroque em
afetar a farmacocinética de medicamentos co-administrados é baixa.
O clearance renal é estimado em aproximadamente 23% do clearance total do maraviroque
quando Celsentri* é administrado sem inibidores do CYP3A4. Uma vez que os processos
ativos e passivos estão envolvidos, existe o potencial de competição para eliminação com
outras substâncias ativas eliminadas por via renal. No entanto, a co-administração de
Celsentri* com tenofovir (substrato para eliminação renal) e co-trimoxazol (contém
trimetoprima, um inibidor de transporte de cátion renal), não demonstrou efeito na
farmacocinética do maraviroque. Além disso, a co-administração de Celsentri* com a
lamivudina/zidovudina não demonstrou efeito de maraviroque na farmacocinética da
lamivudina (excretada principalmente por via renal) ou da zidovudina (metabolismo não
P450 e clearance renal). O maraviroque inibe a glicoproteína-P in vitro (o IC50 é 183 μM).
Os efeitos sistêmicos na glicoproteína-P são improváveis de serem relevantes. O
maraviroque pode inibir a glicoproteína-P no intestino e portanto, pode afetar a
biodisponibilidade de certos medicamentos.
Tabela 9 - Interações e doses recomendadas com outros medicamentos
Medicamentos por classe
terapêutica (dose de
maraviroque utilizada no estudo)
Efeitos nos níveis do fármaco
Razão da média geométrica
(extensão) se não determinada
de outra forma
Recomendações considerando a
co-administração
ANTI-INFECTIVOS
Anti-retrovirais
ITRNs
Lamivudina 150 mg a cada 12
horas (Celsentri* 300 mg a cada 12
horas)
Lamivudina AUC12: ↔ 1,13 (0,82;
2,09)
Lamivudina Cmáx: ↔ 1,16 (0,46;
2,55)
Concentrações de Celsentri* não
mensuradas, nenhum efeito é
esperado.
Tenofovir 300 mg a cada 24 horas
(Celsentri* 300 mg a cada 12
horas)
Celsentri* AUC12: ↔ 1,03 (0,83;
1,19)
Celsentri* Cmáx: ↔ 1,03 (0,68; 1,45)
Concentrações de tenofovir não
mensuradas, nenhum efeito é
esperado.
Zidovudina 300 mg a cada 12
horas (Celsentri* 300 mg a cada 12
horas)
Zidovudina AUC12: ↔ 0,98 (0,45;
1,88)
Zidovudina Cmáx: ↔ 0,93 (0,38;
2,70)
Concentrações de Celsentri* não
mensuradas, nenhum efeito é
esperado.
Nenhuma interação significativa
verificada/esperada. Celsentri*
300 mg a cada 12 horas e ITRNs
podem ser co-administrados
sem ajuste de dose.
ITRNNs
Efavirenz 600 mg a cada 24 horas
(Celsentri* 100 mg a cada 12
horas)
Celsentri* AUC12: ↓ 0,55 (90% IC:
0,49; 0,62)
Celsentri* Cmáx: ↓ 0,49 (90% IC:
0,38; 0,63)
Concentrações de efavirenz não
mensuradas, nenhum efeito é
esperado.
A dose de Celsentri* deve ser
aumentada para 600 mg a cada
12 horas quando coadministrado
com efavirenz na
ausência de um IP ou outro
inibidor potente do CYP3A4.
Para combinação de efavirenz +
IP, veja a seguir.
Nevirapina 200 mg a cada 12 horas
(Celsentri* 300 mg em dose única)
Celsentri* AUC12: ↔ comparado
com controles históricos
Celsentri* Cmáx: ↑ comparado com
controles históricos
Concentrações de nevirapina não
mensuradas, nenhum efeito é
esperado.
A comparação com exposição em
controles históricos sugere que
Celsentri* 300 mg a cada 12
horas e nevirapina pode ser coadministrada
sem ajuste de
dose.
Delavirdina
Estão disponíveis dados limitados
de co-administração com a
delavirdina. A delavirdina é um
inibidor potente do CYP3A4. A
análise populacional da
farmacocinética nos estudos de
fase 3 sugere a redução da dose
de Celsentri* quando coadministrado
com delavirdina
proporcionando a exposição
apropriada de Celsentri*
A dose de Celsentri* deve ser
diminuída para 150 mg a cada 12
horas quando co-administrada
com delavirdina.
IPs
Atazanavir 400 mg a cada 24 horas
(Celsentri* 300 mg a cada 12
horas)
Celsentri* AUC12: ↑ 3,57 (2,55;
4,45)
Celsentri* Cmáx: ↑ 2,09 (1,31; 4,19)
Concentrações de atazanavir não
mensuradas, nenhum efeito é
esperado.
Atazanavir/ritonavir 300 mg / 100
mg a cada 24 horas (Celsentri* 300
mg a cada 12 horas)
Celsentri* AUC12: ↑ 4,88 (3,28;
6,49)
Celsentri* Cmáx: ↑ 2,67 (1,52; 3,90)
Concentrações de
atazanavir/ritonavir não
mensuradas, nenhum efeito é
esperado.
Lopinavir/ritonavir 400 mg / 100 mg
a cada 12 horas (Celsentri* 300 mg
a cada 12 horas)
Celsentri* AUC12: ↑ 3,95 (2,32;
5,52)
Celsentri* Cmáx: ↑ 1,97 (1,26; 2,70)
Concentrações de
lopinavir/ritonavir não mensuradas,
nenhum efeito é esperado.
Saquinavir/ritonavir 1000 mg / 100
mg a cada 12 horas (Celsentri* 100
mg a cada 12 horas)
Celsentri* AUC12: ↑ 9,77 (5,42;
20,5)
Celsentri* Cmáx: ↑ 4,78 (2,11; 9,88)
Concentrações de
saquinavir/ritonavir não
mensuradas, nenhum efeito é
esperado.
Darunavir/ritonavir 600 mg / 100
mg a cada 12 horas (Celsentri* 150
mg a cada 12 horas)
Celsentri* AUC12: ↑ 4,05 (2,10;
21,2)
Celsentri* Cmáx: ↑ 2,29 (0,74; 17,8)
Concentrações de darunavir
/ritonavir foram consistentes com
os dados históricos.
Nelfinavir
Estão disponíveis dados limitados
de co-administração com o
nelfinavir. O nelfinavir é um inibidor
potente do CYP3A4 e espera-se
que aumente as concentrações de
Celsentri*.
Indinavir Estão disponíveis dados limitados
de co-administração com o
indinavir. O indinavir é um inibidor
potente do CYP3A4. A análise
populacional da farmacocinética
nos estudos de fase 3 sugere a
redução da dose de Celsentri*
quando co-administrado com
A dose de Celsentri* deve ser
diminuída para 150 mg a cada 12
horas quando co-administrado
com IP; exceto em combinação
com tipranavir/ritonavir onde a
dose deve ser de 300 mg a cada
12 horas. Celsentri* não afeta
significativamente os níveis de IP.
ces07
05/09/08 26
indinavir proporcionando a
exposição apropriada de Celsentri*
Fosamprenavir/ritonavir
Fosamprenavir é considerado um
inibidor moderado do CYP3A4. A
análise populacional da
farmacocinética sugere que não é
necessário um ajuste de dose de
Celsentri*.
Tipranavir/ritonavir 500 mg / 200
mg a cada 12 horas (Celsentri* 150
mg a cada 12 horas)
Celsentri* AUC12: ↔ 1,02 (0,65;
1,87)
Celsentri* Cmáx: ↔ 0,86 (0,37; 3,20)
Concentrações de
Tipranavir/ritonavir foram
consistentes com os dados
históricos
Celsentri* 300 mg a cada 12
horas e tipranavir/ritonavir
podem ser co-administrados
sem ajuste de dose.
ITRNNs + IP
Efavirenz 600 mg a cada 24 horas
+ lopinavir/ritonavir 400 mg / 100
mg a cada 12 horas (Celsentri* 300
mg a cada 12 horas)
Celsentri* AUC12: ↑ 2,53 (1,71;
3,15)
Celsentri* Cmáx: ↑ 1,25 (0,87; 2,82)
Concentrações de efavirenz,
lopinavir/ritonavir não mensuradas,
nenhum efeito é esperado.
Efavirenz 600 mg a cada 24 horas
+ saquinavir/ritonavir 1000 mg /
100 mg a cada 12 horas (Celsentri*
100 mg a cada 12 horas)
Celsentri* AUC12: ↑ 5,00 (3,04;
6,31)
Celsentri* Cmáx: ↑ 2,26 (0,68; 4,09)
Concentrações de efavirenz,
saquinavir/ritonavir não
mensuradas, nenhum efeito é
esperado.
Efavirenz e atazanavir/ritonavir ou
darunavir/ritonavir
Não estudado. Baseado na
extensão da inibição pelo
atazanavir/ritonavir ou
darunavir/ritonavir na ausência de
efavirenz, espera-se um aumento
da exposição.
A dose de Celsentri* deve ser
diminuída para 150 mg a cada 12
horas quando co-administrado
com efavirenz na presença de
um IP.
Antibióticos
Sulfametoxazol/trimetropim 800 mg
/ 160 mg a cada 12 horas
(Celsentri* 300 mg a cada 12
horas)
Celsentri* AUC12: ↔ 1,11 (0,84;
1,53)
Celsentri* Cmáx: ↔ 1,19 (0,69; 1,73)
Concentrações de
sulfametoxazol/trimetropim não
mensuradas, nenhum efeito é
esperado.
Celsentri* 300 mg a cada 12
horas e
sulfametoxazol/trimetropim
podem ser co-administrados
sem ajuste de dose.
Rifampicina 600 mg a cada 24
horas (Celsentri* 100 mg a cada 12
horas)
Celsentri* AUC: ↓ 0,37 (90% IC:
0,33; 0,41)
Celsentri* Cmáx: ↓ 0,34 (90% IC:
0,26; 0,43)
Concentrações de rifampicina não
mensuradas, nenhum efeito é
esperado.
A dose de Celsentri* deve ser
elevada para 600 mg a cada 12
horas quando co-administrado
com rifampicina na ausência de
um potente inibidor do CYP3A4.
Este ajuste de dose não foi
estudado em pacientes com HIV.
Vide também ?Advertências? .
Rifampicina + efavirenz
A combinação de dois indutores
não foi estudada. Pode existir um
risco de níveis sub-ótimos com
risco de perda de resposta
virológica e desenvolvimento de
resistência.
O uso concomitante de
Celsentri* e rifampicina +
efavirenz não é recomendado.
Rifabutina + IP
Não estudado. A rifabutina é
considerada um indutor mais fraco
que a rifampicina. Quando
combina-se a rifabutina com
inibidores da protease que são
inibidores potentes do CYP3A4, é
esperado um efeito de inibição em
rede no Celsentri*.
A dose de Celsentri* deve ser
diminuída para 150 mg a cada 12
horas quando co-administrado
com rifabutina na presença de
um IP (exceto tipranavir/ritonavir
onde a dose deve ser 300 mg a
cada 12 horas). Vide também
?Advertências?.
Claritromicina, telitromicina
Não estudado, no entanto ambos
são inibidores potentes do CYP3A4
e espera-se que aumentem as
concentrações de Celsentri*.
A dose de Celsentri* deve ser
diminuída para 150 mg a cada 12
horas quando co-administrado
com claritromicina e
telitromicina.
Antifúngicos
Cetoconazol 400 mg a cada 24
horas (Celsentri* 100 mg a cada 12
horas)
Celsentri* AUCtau: ↑ 5,00 (2,40;
9,62)
Celsentri* Cmáx: ↑ 3,38 (1,11; 7,68)
Concentrações de cetoconazol não
mensuradas, nenhum efeito é
esperado.
A dose de Celsentri* deve ser
diminuída para 150 mg a cada 12
horas quando co-administrado
com cetoconazol.
Itraconazol
Não estudado. O itraconazol é um
inibidor potente do CYP3A4 e
espera-se que aumente a
exposição de Celsentri*.
A dose de Celsentri* deve ser
diminuída para 150 mg a cada 12
horas quando co-administrado
com itraconazol.
Fluconazol
O fluconazol é considerado um
inibidor moderado do CYP3A4. A
análise populacional da
farmacocinética sugere que não é
necessário um ajuste de dose de
Celsentri*.
Celsentri* 300 mg a cada 12
horas deve ser administrado
com cautela quando coadministrado
com fluconazol.
Antivirais
Medicamentos contra Hepatite
C
O interferon peguilado e a
ribavirina não foram estudados,
nenhuma interação é esperada.
Celsentri* 300 mg a cada 12
horas e interferon peguilado ou
ribavirina podem ser coadministrados
sem ajuste de
dose.
USO ABUSIVO DE
MEDICAMENTO
Metadona Não estudado, nenhuma interação
é esperada.
Celsentri* 300 mg a cada 12
horas e metadona podem ser coadministrados
sem ajuste de
dose.
Buprenorfina Não estudado, nenhuma interação
é esperada.
Celsentri* 300 mg a cada 12
horas e buprenorfina podem ser
co-administrados sem ajuste de
dose.
MEDICAMENTOS REDUTORES
DE LIPÍDIOS
Estatinas Não estudado, nenhuma interação
é esperada.
Celsentri* 300 mg a cada 12
horas e estatinas podem ser coadministrados
sem ajuste de
dose.
CONTRACEPTIVOS ORAIS
Etinilestradiol 30 mcg a cada 24
horas (Celsentri* 100 mg a cada 12
horas)
Etinilestradiol AUCt: ↔ 1,00 (0,79;
1,20)
Etinilestradiol Cmáx: ↔ 0,99 (0,61;
1,32)
Concentrações de Celsentri* não
mensuradas, nenhuma interação é
esperada.
Celsentri* 300 mg a cada 12
horas e etinilestradiol podem ser
co-administrados sem ajuste de
dose.
Levonorgestrel 150 mcg a cada 24
horas (Celsentri* 100 mg a cada 12
horas)
Levonorgestrel AUC12: ↔ 0,99
(0,70; 1,31)
Levonorgestrel Cmáx: ↔ 1,01 (0,66;
1,51)
Concentrações de Celsentri* não
mensuradas, nenhuma interação é
esperada.
Celsentri* 300 mg a cada 12
horas e levonorgestrel podem
ser co-administrados sem ajuste
de dose.
SEDATIVOS
Benzodiazepínicos
Midazolam 7,5 mg dose única
(Celsentri* 300 mg a cada 12
horas)
Midazolam AUC: ↔ 1,18 (0,68;
1,77)
Midazolam Cmáx: ↔ 1,21 (0,51;
2,97)
Concentrações de Celsentri* não
mensuradas, nenhuma interação é
esperada.
Celsentri* 300 mg a cada 12
horas e midazolam podem ser
co-administrados sem ajuste de
dose.
FITOTERÁPICOS
Erva de São João
Na co-administração de Celsentri*
e Erva de São João espera-se uma
diminuição substancial das
concentrações de maraviroque e
pode resultar em níveis sub-ótimos
e levar à perda da resposta
virológica e possível resistência ao
maraviroque.
O uso concomitante de
Celsentri* e Erva de São João
(Hypericum Perforatum) ou
produtos contendo Erva de São
João não é recomendado.
REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
O perfil de segurança de Celsentri* (maraviroque) é baseado em 964 pacientes infectados
com HIV-1 que receberam pelo menos uma dose de Celsentri* durante os estudos clínicos.
Isto inclui 426 pacientes que receberam a dose recomendada de 300 mg a cada 12 horas e
mais 414 pacientes que receberam 300 mg uma vez ao dia por 48 semanas. A avaliação
das reações adversas relacionadas ao tratamento é baseada nos dados combinados de dois
estudos de fase 3 com a dose recomendada (MOTIVATE-1 e MOTIVATE -2) em pacientes
experientes no tratamento, infectados com HIV-1 CCR5-trópico.
As taxas de interrupções em decorrência de qualquer reação adversa foram similares nos
pacientes recebendo Celsentri* 300 mg a cada 12 horas + TBO (4,5%) comparado com
àqueles recebendo TBO isoladamente (5,3%).
As reações adversas são listadas pela classificação de órgãos e sistemas e pela freqüência.
Em cada grupo de freqüência as reações adversas são apresentadas na seqüência
decrescente de gravidade. As freqüências são definidas como comum (≥ 1/100 a < 1/10) e
incomum (≥ 1/1000 a < 1/100).
A seguinte tabela apresenta as reações adversas que ocorreram em taxas numericamente
maiores entre os pacientes recebendo 300 mg de Celsentri* a cada 12 horas + TBO que nos
pacientes recebendo TBO isoladamente relatados em pelo menos 1 paciente com evento
por 100 pacientes-ano .
Tabela 10 - Reações adversas que ocorreram em taxas numericamente maiores entre
os pacientes recebendo 300 mg de Celsentri* a cada 12 horas + TBO do que nos
pacientes recebendo TBO isoladamente relatados em pelo menos 1 paciente com
evento por 100 pacientes-ano. Estudos MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2, análise
combinada, 48 semanas).
Órgãos e Sistemas Reações Adversas Freqüência
Infecções e Infestações foliculite comum
Metabolismo e distúrbios nutricionais hipertrigliceridemia comum
Distúrbios psiquiátrico Insônia, sonhos anormais comum
Distúrbios do Sistema Nervoso Neuropatia periférica, síncope,
hipoestesia, parestesia, disgeusia,
comum
sonolência
Distúrbios oftálmicos Irritação no olho, olho seco comum
Distúrbios vasculares Ondas de calor comum
Respiratório, torácico e mediastinal Tosse, disfonia, congestão nasal comum
Distúrbios Gastrintestinais dor abdominal, dispepsia, refluxo
gastroesofágico, constipação
comum
Pele e tecido subcutâneo rash, lipodistrofia adquirida,
lipohipertrofia, eritema, alopecia
comum
Distúrbios Musculoesqueléticos e
tecido conjuntivo
espasmo muscular, dor nas costas, dor
nas extremidades
comum
Distúrbios do Sistema reprodutivo e
mama
Disfunção erétil comum
Distúrbios renal e urinário noctúria comum
Distúrbios Gerais e condições no local
da administração
astenia comum
Laboratorial aumento da alanina aminotransferase,
da aspartato aminotransferase, da
gama-glutamiltransferase, creatinina
fosfoquinase sérica, triglicérides e
diminuição do peso
comum
As reações adversas clinicamente importantes que ocorreram em número inferior a 1
paciente com evento por 100 pacientes-ano nos estudos fase 3 estão apresentadas a
seguir.
Tabela 11 - Reações adversas de importância clínica que ocorreram em menos de 1
paciente recebendo Celsentri* 300 mg uma ou duas vezes ao dia + TBO com evento
por 100 pacientes-ano (Estudos MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2, análise combinada, 48
semanas).
Órgãos e Sistemas Reações Adversas Freqüência
Infecções e infestações Pneumonia, candidíase esofágica incomum
Neoplasias benignas, malignas
e não-especificado
Câncer das vias biliares, metástases para os
ossos, metástases para o fígado, metástases
para o peritônio
incomum
Distúrbios do Sistema
Sangüíneo e linfático
pancitopenia, neutropenia, linfadenopatia incomum
Distúrbios Psiquiátricos alucinação incomum
Distúrbios do Sistema Nervoso Acidente cerebrovascular, perda da
consciência, epilepsia, pequeno mal epiléptico,
convulsão, paralisia facial, polineuropatia,
arreflexia
incomum
Distúrbios oftálmicos catarata incomum
Distúrbios Cardíacos isquemia miocárdia incomum
Distúrbios Respiratório, torácico
e mediastinal
angústia respiratória, broncoespasmo incomum
Distúrbios Gastrintestinais pancreatite, hemorragia retal incomum
Distúrbios Hepatobiliares Falência hepática, cirrose hepática incomum
Distúrbios Musculoesquelético
e tecido conjuntivo
miosite incomum
Distúrbios Renal e urinário falência renal, poliúria incomum
Laboratorial Aumento das enzimas hepáticas,
anormalidades nos testes da função hepática
incomum
Reação inflamatória a infecções oportunistas latentes pode aparecer nos pacientes
infectados por HIV com imunodeficiência grave no momento do início da terapia antiretroviral
altamente ativa (HAART) (vide ?Advertências?).
Anormalidades Laboratoriais:
A Tabela 12 apresenta a exposição apropriada de importância clínica das anormalidades
laboratoriais grau 3-4 relatadas em pelo menos 1 paciente com evento por 100 pacientesano.
Tabela 12 ? Exposição apropriada de importância clínica de anormalidades grau 3-4
relatadas em pelo menos 1 paciente com evento por 100 pacientes-ano (MOTIVATE 1
e MOTIVATE 2, análise combinada de até 48 semanas)
Parâmetro Laboratorial
Grau
Celsentri* 300 mg duas
vezes ao dia + TBO
Por 100 pacientes-ano
TBO isoladamente
Por 100 pacientes-ano
Total de pacientes-ano
expostos
308,8 110,7
Aspartato aminotransferase
Grau 3 (> 5x ? 10x LSN) 6,0 5,6
Grau 4 (> 10x LSN) 2,0 0
Alanina aminotransferase
Grau 3 (> 5x ? 10x LSN) 3,3 6,5
Grau 4 (> 10x LSN) 1,3 0,9
Bilirrubina
Grau 3 (> 2,5x ? 5x LSN) 7,9 9,5
Grau 4 (> 5x LSN) 0,6 2,7
Triglicerídeos
Grau 3 (> 750 ? 1200 mg/dl) 8,5 5,0
Grau 4 (>1200 mg/dl) 3,4 2,0
Creatinaquinase
Grau 3 (> 10x ? 20x LSN) 7,4 7,4
Grau 4 (> 20x LSN) 2,3 4,6
Amilase
Grau 3 (> 2x ? 5x LSN) 8,2 11,3
Grau 4 (> 5x LSN) 0,3 0
Lipase
Grau 3 (> 2x ? 5x LSN) 7,2 14,5
Grau 4 (> 5x LSN) 1,8 0
Contagem dos neutrófilos
absoluta
Grau 3 (500 ? 749/mm3) 4,3 4,6
Grau 4 (< 500/mm3) 1,6 0
LSN: Limite Superior da Normalidade
ATENÇÃO: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM
INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO,
EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO CONHECIDOS PODEM OCORRER.
SUPERDOSE
A maior dose administrada em estudos clínicos foi 1200 mg. A reação adversa dose
limitante foi hipotensão postural. Embora a dose recomendada para Celsentri* (maraviroque)
em pacientes recebendo um indutor de CYP3A4 sem um inibidor de CYP3A4 seja de 600
mg duas vezes ao dia, esta dose é apropriada devido ao metabolismo aumentado.
O prolongamento do intervalo QT foi observado em cachorros e macacos em concentrações
plasmáticas 6 e 12 vezes, respectivamente, daquelas esperadas em humanos com a dose
máxima recomendada de 300 mg a cada 12 horas. No entanto, não foi observado
prolongamento do intervalo QT clinicamente significativo, quando comparado à TBO
isoladamente, nos estudos de fase 3 utilizando a dose máxima recomendada de
maraviroque ou, em estudo farmacocinético específico para avaliar o potencial de Celsentri*
em prolongar o intervalo QT.
Não há antídoto específico para superdosagem com Celsentri*. O tratamento da
superdosagem deve consistir de medidas gerais de suporte incluindo a manutenção do
paciente na posição supina, cuidadosa avaliação dos sinais vitais, pressão arterial e ECG.
Caso seja indicado, a eliminação de maraviroque ativo não absorvido deve ser obtida
através da emese ou lavagem gástrica. A administração de carvão ativado também pode ser
utilizada para ajudar na remoção do fármaco não absorvido. Uma vez que maraviroque se
liga moderadamente às proteínas, a diálise pode ser benéfica na remoção deste
medicamento.
ARMAZENAGEM
Conservar Celsentri* (maraviroque) em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido
da umidade.
O prazo de validade está indicado na embalagem externa do produto.
PARTE IV
DIZERES LEGAIS
MS - 1.0216.0217
Farmacêutica Responsável: Raquel Oppermann ? CRF-SP n° 36144
USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA COM RETENÇÃO DA RECEITA. ATENÇÃO ? O USO
INCORRETO CAUSA RESISTÊNCIA DO VÍRUS DA AIDS E FALHA NO TRATAMENTO.
Nº de lote e data de fabricação: vide embalagem externa.
Produto fabricado e embalado por:
Gödecke GmbH
Freiburg ? Alemanha
ou
Produto fabricado por:
Gödecke GmbH
Freiburg ? Alemanha
Embalado por: (embalagem secundária)
Laboratórios Pfizer Ltda.
Guarulhos ? SP
Distribuído por:
LABORATÓRIOS PFIZER LTDA.
Av. Monteiro Lobato, 2.270
CEP 07190-001 ? Guarulhos ? SP
CNPJ nº 46.070.868/0001-69
Indústria Brasileira.
* Marca depositada
Fale Pfizer 0800-16-7575
www.pfizer.com.br

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Agulhas e Seringas BD
Televendas 11 3990-7720
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